Soutenance de thèse de Amandine FERNANDEZ

Les infections maternelles ainsi que les troubles inflammatoires maternels au cours de la grossesse ont été corrélés à un risque accru de pathologies neurodéveloppementales telles que l’autisme et la schizophrénie chez l’enfant. Les effets de l’exposition in-utéro à une activation immunitaire maternelle (MIA) ont été étudiés dans plusieurs modèles animaux. L’injection de cytokines, mimes viraux ou composants bactériens immunogènes chez la rongeuse gestante, provoque le développement de comportements de type autiste chez les descendants. Cependant, la présence de signatures physiopathologiques dès la naissance est encore méconnue. Le travail présenté ici visait à étudier la présence de séquelles physiologiques chez les souris nées de mères soumises à une MIA in-utéro (induite par le mime viral Poly(I:C), constitué par un ARN double-brin). Nos résultats montrent que la MIA par Poly(I:C) supprime à la naissance, le shift dépolarisant vers hyperpolarisant d’action du GABA induit par l’ocytocine dans les neurones pyramidaux hippocampiques de la région CA3. L’application de bumétanide, inhibiteur spécifique de NKCC1, restore ce shift. Les neurones pyramidaux CA3 des nouveaux nés MIA présentent par ailleurs une altération morphologique de leur arborisation apicale, ainsi qu’une plus grande longueur dendritique apicale. De plus, la fréquence des courants post-synaptiques GABAergiques est augmentée chez les descendants MIA à la naissance, ainsi que la synchronicité de décharge entre paires de neurones mesurée en imagerie calcique. Ces altérations physiologiques induites par le MIA à la naissance persistent chez les souris P14-15, puisque l’action du GABA dans les neurones pyramidaux y reste excitatrice. L’activité de réseau reste également augmentée, manifestée par une fréquence accrue des courants spontanés post-synaptiques glutamatergiques. Ces résultats sont en cohérence avec nos travaux réalisés dans deux modèles d’autisme, suggérant que la MIA agit précocement et peut induire une pathogenèse de type autiste. Ainsi, l’exposition à la MIA in-utéro provoque une série d’événements délétères dès la naissance, et persistant durablement.

Maternal infections and inflammatory disorders during pregnancy have been correlated with increased risks for developmental brain disorders such as autism spectrum disorders (ASD) and schizophrenia in children. To investigate the effects of in-utero exposure of the foetus to Maternal Immune Activation (MIA) various animal models have been designed. Injections in pregnant rodents of cytokines, viral mimics or bacterial immune components generate offspring with a variety of autistic-like behavioural impairments, but whether patho-physiological signatures are already present in offspring at birth is not known. The work presented here aimed at investigating the early physiological sequels present in mice offspring that were exposed to MIA in utero (induced by the viral mimic double stranded RNA Poly(I:C)). Our results show that Poly(I:C)-induced MIA abolishes the oxytocin-mediated depolarising to hyperpolarising GABA shift in hippocampal CA3 pyramidal neurons at birth and this was restored by the specific NKCC1 chloride importer antagonist bumetanide. Pyramidal neurons of neonatal MIA pups also present abnormal apical arbour organisation and increased apical dendritic length. In addition, the frequency of spontaneous GABAergic postsynaptic currents is increased in MIA offspring, as well as the pairwise correlation of onset firing of neurons measured with calcium imaging. These physiological alterations of MIA on the day of delivery persist since at P14-15 GABA action remains excitatory and network activity remains elevated with a higher frequency of spontaneous glutamatergic postsynaptic currents. These results are in accordance with our work on two rodent models of ASD; suggesting that MIA acts early and could lead to ASD-like pathogenesis. Therefore, in utero MIA activates in offspring a series of deleterious events manifested already on the day of birth with durable deleterious sequels.