Soutenance de thèse de Anna CHAN KWONG

La modélisation pharmacocinétique représente l’organisme par un ou plusieurs compartiment(s) pour appréhender le devenir des médicaments dans le corps. Au sein de cette discipline, l’approche de population analyse simultanément les données de plusieurs individus pour estimer les paramètres pharmacocinétiques typiques de cet ensemble d’individus ainsi que les variabilités inter-individuelles autour de ces paramètres. L’analyse de population peut également identifier les sources de ces variabilités, donc des sous-populations pour lesquelles des adaptations de posologie sont nécessaires. L’estimation des paramètres d’un modèle de population peut être impossible lorsque les données sont insuffisantes (peu de données par patient, les données sont dites « pauvres »). Cette situation est fréquente lors des analyses de population des essais cliniques de phase III, et lors de la construction de modèles en vue d’adapter la posologie dans le cadre du suivi thérapeutique pharmacologique en pratique hospitalière. Il est alors possible d’inclure des informations antérieures dans l’analyse de population pour pouvoir construire un modèle : soit d’autres données, soit des valeurs de paramètres provenant de modèles précédemment construits pour la molécule (valeurs de référence). C’est dans cette deuxième stratégie d’analyse de données « pauvres » que s’inscrit l’approche PRIOR : elle permet d’estimer à partir des données d’intérêt les paramètres d’un modèle de population en les contraignant à s’approcher de leur valeur de référence. L’approche PRIOR pourrait être donc utile dans différentes situations cliniques ; pourtant, elle est très peu documentée. L’objectif de cette thèse a donc été de proposer une méthodologie d’utilisation de l’approche PRIOR puis de l’appliquer à des données observées en situation clinique. Dans une première partie, ce travail de thèse a donné lieu à une revue de la littérature à partir de laquelle nous avons établi une guidance pour l’utilisation de la fonction PRIOR dans NONMEM, un logiciel de pharmacocinétique de population. Dans une deuxième partie, nous avons utilisé l’approche PRIOR dans le développement, pour une étude transversale pédiatrique d’un anticorps indiqué dans l’hypercholestérolémie familiale, l’alirocumab. Un premier modèle était construit avec l’approche PRIOR sur une population pédiatrique hétérozygote : les valeurs de référence étaient tirées du modèle adulte hétérozygote. Ce modèle pédiatrique hétérozygote était ensuite utilisé comme référence pour construire le modèle pédiatrique homozygote. La guidance précédemment publiée a été mise en œuvre pour quantifier les différences de paramètres entre les populations adulte et pédiatrique hétérozygotes, puis les populations pédiatriques hétérozygote et homozygote. Dans une troisième partie, nous avons exploré l’approche PRIOR pour l’analyse pharmacocinétique en pratique clinique. Nous présentons deux cas d’application de la méthode PRIOR avec des données de suivi thérapeutique pharmacologique : pour adapter des modèles de méropénème, un antibiotique utilisé en réanimation, et pour adapter un modèle de tacrolimus, un immunosuppresseur utilisé en greffe hépatique. Dans ces deux cas, les modèles issus de la littérature n’avaient pas une capacité prédictive suffisante pour nos populations d’intérêt, et l’adaptation de ces modèles à nos populations grâce à l’approche PRIOR améliorait la capacité prédictive. Ainsi, l’approche PRIOR a montré qu’elle pouvait être une solution intéressante pour modéliser des données « pauvres » tant dans le développement qu’en pratique clinique hospitalière.

Pharmacokinetic modelling consists in the representation of the organism by one or several compartment(s) to capture the evolution of drugs inside the body. Within pharmacokinetic modelling, the population approach simultaneously analyses data from different individuals to estimate the typical pharmacokinetic parameters of this group of individuals as well as the inter-individual variability around these parameters. Population pharmacokinetics can also identify the cause of variability and so subpopulations for which the dosage has to be adapted. The estimation of the parameters of a population pharmacokinetic model can be impossible when data are insufficient (few data per patient: “sparse” data). This situation frequently occurs in population analyses of phase III clinical trials and in the building of models towards dosage individualization within therapeutic drug monitoring in hospital clinical practice. Then, it is possible to include some previous information in the population analysis to be able to build a model: either other data or parameter values from previous models (reference values). The PRIOR approach can be used to include reference values in the population analysis. This approach allows to estimate population parameters from “sparse” data by constraining them to be close to their reference value. Thus, the PRIOR approach could be useful in diverse clinical situations. However, this approach is poorly documented. The objective of this thesis was to propose a methodology for the use of the PRIOR approach and then to apply it to observed data in clinical practice. In a first part, we did a literature review, from which we created a guidance for the use of the PRIOR function in NONMEM, a population pharmacokinetic software. In a second part, we used the PRIOR approach in development, for a transversal paediatric study of an antibody indicated in familial hypercholesterolemia: alirocumab. First, a model was built with the PRIOR approach on a heterozygous paediatric population: the reference values were those of the heterozygous adult model. This heterozygous paediatric model was then used as a reference to build the homozygous paediatric model. The previously published guidance was implemented to quantify the differences in parameters between heterozygous adult and paediatric populations, and paediatric heterozygous and homozygous populations. In a third part, we explored the PRIOR approach for pharmacokinetic analysis in clinical practice. We present two case examples of the building of models with PRIOR on data from therapeutic drug monitoring: to adapt models of meropenem, an antibiotic used in intensive care, and to adapt a model of tacrolimus, an immunosuppressant used in liver transplantation. In both cases, models from literature did not show satisfactory predictive performances for our populations of interest, and the adaptation of these models to our populations with the PRIOR approach improved the predictive ability. Thus, the PRIOR approach has proven to be an interesting solution to model “sparse” data both in development and in hospital clinical practice.