Soutenance de thèse de Juliette LHOST

La maladie de Parkinson (MP) est classiquement considérée comme une pathologie motrice. Il est cependant admis aujourd’hui que les troubles cognitifs qui lui sont associés influencent de façon considérable la vie des patients. Ces altérations cognitives précèdent souvent l’apparition des troubles moteurs et pourraient constituer des marqueurs précoces de la pathologie. Elles incluent des déficits d’apprentissage, de mémorisation, des troubles de la flexibilité comportementale – incapacité à s’adapter rapidement à des changements de l’environnement – et des troubles du contrôle des impulsions (TCI) qui se manifestent par des difficultés à inhiber certaines actions et/ou à les interrompre au moment opportun. Le fonctionnement normal du striatum, la structure d’entrée principale des ganglions de la base dépend, pour partie, de l’équilibre entre l’activité des systèmes dopaminergique (DA) et cholinergique. Dans la MP, cet équilibre est rompu lorsque les neurones DA nigrostriés dégénèrent. Un dysfonctionnement des interneurones cholinergiques striataux (CINs) - qui constituent la source principale d’acétylcholine striatale - est impliqué dans le développement des symptômes moteurs de la MP, mais à ce jour sa contribution aux troubles cognitifs est moins bien connue. L’objectif de ma thèse a été d’étudier le rôle des CINs de la région dorsomédiane du striatum (DMS) dans les troubles de flexibilité et les TCI dans un modèle animal de la MP. Nous avons dans un premier temps utilisé un modèle murin des phases précoces de la MP - en induisant une lésion bilatérale partielle de la voie nigrostriée - afin d’évaluer si les troubles cognitifs observés chez les patients pouvaient être reproduits chez l’animal. La flexibilité a été étudiée dans des tâches de conditionnement opérant appétitif permettant d’évaluer la capacité des animaux à ajuster une réponse instrumentale suite à l’inversion d’une règle préalablement apprise pour obtenir un renforcement ; règle nécessitant la réalisation d’une seule action ou d’une séquence de deux actions consécutives. Nos résultats montrent que la déplétion DA induit un déficit de flexibilité uniquement dans la tâche d’inversion de la séquence comportementale, caractérisé par une augmentation des comportements de persévération, ainsi que par des difficultés à effectuer la séquence d’actions complète. Nous avons ensuite évalué les capacités d’inhibition motrice des animaux dans une tâche d’impulsivité (« signaled nose-poke task »). Les souris lésées ne parviennent pas à inhiber leurs réponses pendant une période d’attente de durée variable, révélant un déficit d’inhibition proactive. Notre second objectif a consisté à étudier le rôle des CINs du DMS dans les processus de flexibilité et de contrôle des impulsions en condition physiologique. Nos résultats montrent que l’inactivation par optogénétique des CINs induit des comportements de persévération dans les deux tâches de flexibilité utilisées. Elle perturbe également la capacité des animaux à réaliser la séquence d’actions complète ; les souris réalisent uniquement la dernière action de la séquence. L’inactivation des CINs altère aussi les performances des animaux dans la tâche d’impulsivité indiquant que la transmission cholinergique striatale favorise l’inhibition motrice proactive. Enfin, nous avons cherché à comprendre la contribution des CINs au développement des déficits observés dans notre modèle murin de la MP. Nous montrons que les effets induits par l’inactivation des CINs et la déplétion DA sont additifs, suggérant l’absence d’interaction fonctionnelle entre les systèmes DA et cholinergique striataux dans les processus de flexibilité et de contrôle des impulsions. L’ensemble de ces résultats indique que dans la MP, les systèmes DA et cholinergique striataux contribueraient au développement des TCI et des troubles de flexibilité de manière précoce et au travers de mécanismes distincts.

Parkinson’s disease (PD) is classically characterized by motor symptoms. However, it is now well recognized that cognitive impairment may also occur and has a major influence on patient’s lives. These cognitive alterations often precede the onset of motor symptoms and may represent early markers of the disease. They include learning, memory and behavioural flexibility deficits– which correspond to the inability to adapt quickly to environmental changes - and impulse control disorders (ICDs) expressed by impaired ability to inhibit and/or interrupt specific actions at the appropriate time. The standard functions of the striatum, the main input structure of the basal ganglia, are partly sustained by a balance between dopaminergic (DA) and cholinergic neuronal activities. In PD, this equilibrium is disrupted when nigrostriatal dopaminergic neurons degenerate. Dysfunction of striatal cholinergic interneurons (CINs) activity – the main source of striatal acetylcholine – may account for the development of PD motor symptoms but its contribution to cognitive impairment is less known. The aim of my thesis was to study the role of CINs in the dorsomedial subregion of the striatum (DMS) in the flexibility disorders and ICDs in an animal model of PD. We first used a mouse model of early stages of PD – induced by a partial bilateral lesion of nigrostriatal DA pathway – to assess whether cognitive disorders observed in patients could be reproduced in animals. Behavioural flexibility was studied in appetitive operant conditioning tasks to assess the animals’ ability to adjust an instrumental response to the reversal of a previously learned rule to obtain food reinforcement; the rule required the execution of a single action or a sequence of two consecutive actions in a specific location. Our results show that partial striatal DA depletion induces behavioural flexibility deficits only in the sequence reversal task, characterized by an increase in perseverative behaviour and inability to complete the sequence of two actions. The capacity of the animals to inhibit a motor response was then assessed in an impulsivity task termed “signaled nose poke task”. DA-depleted mice show an increased number of premature responses during the holding period of the response indicated by a variable-duration light signal which reflects a proactive inhibition deficit. Our second objective was to study the role of CINs in the DMS in flexibility and impulse control processes in physiological condition. Our results show that CINs optogenetic inactivation in the DMS induces perseverative behaviour in the two flexibility tasks. It also disrupts the animal’s ability to perform the entire sequence of actions as mice only complete the last action of the sequence. CINs inactivation also impairs animal’s performance in the impulsivity task indicating that striatal cholinergic transmission may promote proactive motor inhibition. Finally, we sought to understand the contribution of CINs to the behavioural deficits observed in the mouse model of early PD. We show that the effects induced by both CINs inactivation and striatal DA depletion are additive, suggesting that there is no functional interaction between the striatal DA neuronal system and CINs in behavioural flexibility and impulse control. Taken together, these results indicate that in PD, striatal DA and cholinergic systems could contribute to the development of flexibility disorders and ICDs in the early stage of the disease through distinct mechanisms.