Soutenance de thèse de Karno SCHWINN

Au cours des dernières décennies, la généralisation des techniques analytiques de dérivation utilisées dans les méthodes de structure électronique au formalisme hybride mécanique quantique / mécanique moléculaire (QM/MM) a considérablement élargi la gamme des applications des méthodes QM/MM. En mode couplage électrostatique, ces dernières constituent un moyen populaire de définir les interactions dans un système étendu en raison du compromis raisonnable entre le coût de calcul et la précision. Pour le calcul de la matrice Hessienne, c’est-à-dire la dérivée seconde analytique de l'énergie par rapport aux positions des noyaux, ces approches souffrent d'un coût computationnel trop important car proportionnel à la taille du sous-système MM. Ceci est dû à la nécessité de construire explicitement la réponse de densité QM par rapport aux perturbations des atomes MM, qui doit être obtenue de manière perturbative en résolvant un ensemble d'équations de champ auto-cohérent couplé-perturbé (CPSCF) sur le nombre de degrés de liberté MM. La matrice Hessienne QM/MM complète nécessite habituellement des approximations des équations MM CPSCF. Ce travail présente les développements de la méthode QM/MM permettant de calculer la totalité de la matrice Hessienne pour des grandes biomolécules afin de réaliser une analyse vibrationnelle. Des développements ont été réalisés sur la base de la méthode ESPF pour calculer les dérivées secondes analytiques de l'énergie ESPF-QM/MM dans le cadre de la théorie fonctionnelle de densité de Kohn-Sham (DFT) pour l'état électronique fondamental du sous-système QM. Leur mise en œuvre comprend une nouvelle manière d'obtenir la réponse de densité, qui remplace les équations MM CPSCF par un ensemble d'équations auxiliaires perturbées sur des composantes multipolaires représentant la densité QM. En pratique, le coût d’un calcul de la matrice Hessienne ESPF-QM/MM complète est linéaire par rapport à la taille du système MM. La méthode a été appliquée pour étudier le chromophore de la protéine photoréceptrice cryptochrome. L'analyse vibrationnelle est utilisée comme base pour calculer diverses propriétés moléculaires telles que les spectres électroniques résolus vibrationnellement, les couplages vibroniques et les dérivées des propriétés moléculaires qui permettent le calcul des intensités spectrales vibrationnelles IR et Raman basés sur un couplage électrostatique QM/MM. Les résultats présentés dans cette thèse font de la méthode ESPF un candidat prometteur pour la future modélisation de la dynamique de relaxation et de dissipation de l’énergie dans les protéines.

The generalization of analytic derivative techniques from electronic structure methods to the hybrid quantum mechanics/molecular mechanics (QM/MM) formalism has greatly expanded the range of applications for QM/MM throughout the last decades. Electrostatic embedding QM/MM schemes are a popular way of defining the QM/MM interaction due to the reasonable trade-off between computational cost and accuracy. For the computation of the Hessian matrix of second nuclear analytic derivatives of the energy, these approaches suffer from an impractical scaling behaviour with respect to the MM subsystem size. This is due to the explicit requirement of the QM density response to MM atom perturbations, which has to be obtained perturbatively by solving the set of coupled-perturbed self-consistent field (CPSCF) equations over the number of MM degrees of freedom. Currently, the construction of the full QM/MM Hessian usually requires some form of approximation to the MM CPSCF. This work presents the developments of a QM/MM method that can calculate the entire Hessian matrix of large biomolecules in order to perform a vibrational analysis. Developments have been carried out on the electrostatic potential fitting (ESPF) method to calculate analytic second derivatives of ESPF-QM/MM energy with a Kohn-Sham density functional theory (DFT) description for the electronic ground state of the QM subsystem. The implementation includes a new way of obtaining the density response, that replaces the need of solving the MM CPSCF equations with a set of auxiliary couple-perturbed equations over a number of multipole components representing the QM density. In practice, the calculation of the full ESPF-QM/MM Hessian matrix exhibits a linear scaling behaviour with the size of the MM system. The method has been applied to study the chromophore of the photoreceptor protein cryptochrome in its protein surrounding. The vibrational analysis is used as a basis to calculated various molecular properties such as vibrationally resolved electronic spectra, vibronic couplings and molecular property derivatives that allow the calculation of vibrational IR and Raman spectral intensities at the electrostatic embedding QM/MM level. The results presented in this thesis make the ESPF method a promising candidate for the future modeling of relaxation and dissipation dynamics in proteins.