Soutenance de thèse de Thomas PEREZ

Le glioblastome multiforme (GBM) est la plus fréquente des tumeurs cérébrales primitives et présente un taux de récidive mortalité trés élevées. Les inhibiteurs d'histone désacétylase (HDACi) ont suscité un grand intérêt car ils sont capables de modifier les profils transcriptomiques pour favoriser la mort des cellules tumorales mais ils ne sont cependant pas dénués de toxicité et présentent également des effets secondaires dus à un manque de sélectivité envers leur cible. Nous montrons dans ce travail de nouvelles propriétés anticancéreuses et des mécanismes d'action à de faibles concentrations de vorinostat sur diverses cellules de glioblastome. Il agit en affectant le cytosquelette des microtubules de manière histone 3 (H3) indépendante. En effet, le vorinostat induit l'acétylation et la détyrosination de la tubuline, affecte le capuchon de stabilisation des protéines EB au niveau de l'extrémité plus des microtubules et supprime leur instabilité dynamique. Nous avions précédemment identifié la surexpression d'EB1 comme un mauvais marqueur pronostique dans le GBM. Fait intéressant, nous montrons ici pour la première fois à notre connaissance, une forte diminution de l'expression d'EB1 dans les cellules GBM par un médicament. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que le vorinostat à faible dose, qui est plus sélectif pour l'inhibition de HDAC6, pourrait donc représenter une option thérapeutique intéressante pour le GBM, en particulier chez les patients avec une tumeur surexprimant EB1 avec des effets secondaires attendus moindres. Une validation de notre hypothèse est nécessaire lors des futurs essais cliniques avec ce médicament dans le GBM.

Glioblastoma multiform (GBM) is the most frequent primitive brain tumor with a high recurrence and mortality. Histone deacetylase inhibitors (HDACi) have evoked great interest because they are able to change transcriptomic profiles to promote tumor cell death but also show side effects due to the lack of selectivity. We show in this paper new anticancer properties and mechanisms of action of low concentrations of vorinostat on various glioblastoma cells which acts by affecting microtubule cytoskeleton in a non-histone 3 (H3) manner. Indeed, vorinostat induces tubulin acetylation and detyrosination, affect EB stabilizing cap at microtubule plus ends and suppress microtubule dynamic instability. We previously identified EB1 overexpression as a bad prognostic marker in GBM. Interestingly, we show for the first time to our knowledge, a strong decrease of EB1 expression in GBM cells by a drug. Altogether, our results suggest that low dose vorinostat, which is more selective for HDAC6 inhibition, could therefore represent an interesting therapeutic option for GBM especially in patients with EB1 overexpressing tumor with lower expected side effects. A validation of our hypothesis in needed during future clinical trials with this drug in GBM.