Soutenance de thèse de Manal IBRAHIM

La maladie thrombo-embolique veineuse (MTEV) est une pathologie multifactorielle fréquente, à haut risque de récidive et potentiellement mortelle. Les objectifs de ce travail étaient d’identifier de nouveaux facteurs de risque de la MTEV et de sa récidive. La première étude s’est intéressée au facteur V (FV), pivot dans la régulation de la coagulation, avec à la fois un rôle pro- et anticoagulant. Les polymorphismes rs6025 (R534Q) et rs4524 (K858R) du gène F5 sont connus pour influencer le risque de MTEV. Cependant, aucune étude n'avait examiné l'impact cumulatif de ces deux variants. Grâce à une analyse combinée, nous avons démontré que l'allèle R858 du variant rs4524 protégeait de la MTEV uniquement chez les non-porteurs de l'allèle Q534 du rs6025. Cet effet protecteur est médié par une réduction des taux de FVIII et une réduction de la résistance à la protéine C activée. Si l’impact du groupe sanguin ABO(H) dans la MTEV est bien connu, son mécanisme n’est pas entièrement élucidé. En étudiant les activités glycosyltransférases A et B codées par le locus ABO(H) dans une étude cas-témoins, nous avons montré, qu’elles étaient diminuées chez les cas par rapport aux témoins du même groupe sanguin. La MTEV constitue une véritable maladie chronique avec un taux de récidive de 30% à 10 ans. Une partie conséquente de mes travaux a consisté en l’étude de la récidive de MTEV dans deux études de suivi: en population générale dans la population MARTHA et dans une population de femmes ayant présenté un 1ere évènement pendant la grossesse ou le post-partum. L’étude de la récidive dans la population MARTHA (N=1570) a montré un taux de récidive de 37% pour un suivi de 9,8 0,02-61 ans. Dans cette étude, nous vérifions que le sexe masculin, l’âge au 1er épisode et les groupes sanguins non-O(H) étaient des facteurs de risque de récidive de MTEV. Chez la femme, les antécédents familiaux ont été également associés à une augmentation du risque de récidive. Dans la cohorte grossesse (n=559), nous avons observé un taux de récidive de 38% pour un suivi de 1614 années. Nous avons mis en évidence que la survenue de la 1ère MTEV pendant le 1er trimestre de grossesse, les grossesses interrompues, le tabagisme actif, la présence de maladies auto-immunes, le type de 1er MTEV, et les groupes sanguins AB pouvaient être des facteurs de risque de récidive.

Venous thromboembolism (VTE) is a common multifactorial disease, at high risk of recurrence and potentially fatal. The objectives of this work were to identify new risk factors for VTE and its recurrence. The first study concerns factor V (FV), a pivotal factor in the regulation of coagulation, with both a pro and anticoagulant role. The rs6025 (R534Q) and rs4524 (K858R) polymorphisms of the F5 gene are known to influence the risk of VTE. However, no study has examined the cumulative impact of these two variations. Using combined analysis, we demonstrated that the R858 allele of the rs4524 variant protects against VTE only in non-carriers of the Q534 allele of rs6025. Its protective effect is mediated by a reduction in FVIII levels and a reduction in resistance to activated protein C. While the impact of the ABO(H) blood group in VTE is well known, its mechanism is not fully understood. By studying the glycosyltransferase A and B activities encoded by the ABO(H) locus in a case-control study, we showed that they were decreased in cases compared to controls of the same blood group. VTE is a true chronic disease with a 10-year recurrence rate of 30%. A substantial part of my work consisted in the study of the recurrence of VTE in two follow-up studies: in the general population in the MARTHA population and in a population of women having presented a 1st event during pregnancy or postpartum. The study of recurrence in the MARTHA population (n= 1570) for a follow-up of of 9,8 0,02-61 years showed an overall recurrence rate of 37%. This study allowed us to verify that male gender, age at 1st event and non-O(H) blood groups are risk factors of VTE recurrence. In women, a family history has been also associated with an increased risk of recurrence. In the pregnancy cohort (n= 559), we observed a recurrence rate of 38% for a follow-up of 1614 years. We have observed that the occurrence of the 1st MTEV during the 1st trimester of pregnancy, aborted pregnancies, active smoking, the presence of autoimmune diseases, the type of 1st VT, and AB blood groups could be risk factors for recurrence.