Soutenance de thèse de Laure DEYME

L’adénocarcinome pancréatique (PDAC) est un problème majeur de santé publique, avec un taux de survie à 5 ans de seulement 9 %. En 2018, cette pathologie a conduit à 432 242 décès dans le monde. Actuellement, le protocole FOLFIRINOX est le traitement le plus efficace dans le PDAC. Néanmoins, cette poly-chimiothérapie cause d’importantes toxicités qui sont doses-limitantes. Ces toxicités conduisent à des réductions empiriques de doses, des retards de cures et des arrêts précoces de traitement, ce qui peut avoir un impact négatif sur la réponse clinique des patients atteints de PDAC. Le but de ce projet était de développer des modèles reliant les doses, les concentrations en médicaments et les toxicités (PK/PD Tox) afin de réaliser des simulations de différents protocoles alternatifs de FOLFIRINOX (changement de la durée de la dose, durée de perfusion, séquence d’administration...) pour identifier un protocole mieux toléré. Ce projet a commencé par un recueil rétrospectif de données cliniques dans deux centres français et leur analyse. Au total, les données de 66 patients présentant un PDAC et traités par FOLFIRINOX en première ligne ont été recueillies. En parallèle, une revue de la littérature des modèles de pharmacocinétique de population (popPK) a été réalisée sur les 3 molécules de FOLFIRINOX : 5-fluorouracile, irinotecan (CPT-11) et oxaliplatine. Par la suite, un modèle de popPK de CPT-11 et de ses quatre principaux métabolites chez des patients traités par le protocole FOLFIRI ou FOLFIRINOX a été développé. A partir des modèles de popPK sélectionnés pour chaque molécule et des données recueillies, deux modèles de PK/PD Tox ont été développés avec le logiciel Monolix2019® pour décrire les neuropathies périphériques causées par l’oxaliplatine et les neutropénies causées par la poly-chimiothérapie. Ces deux modèles PK/PD Tox constituent une preuve de concept permettant de décrire les toxicités de FOLFIRINOX et de simuler in silico un grand nombre de protocoles alternatifs afin de minimiser les toxicités tout en maintenant l’efficacité.

Pancreatic adenocarcinoma (PDAC) is a major health problem, with a five-years survival rate of 9 %, and caused about 432,242 deaths worldwide in 2018. FOLFIRINOX regimen is currently the most efficient treatment in PDAC. However, this triple-therapy causes significant and dose-limiting toxicities leading to empirical dose-reduction, postponement of the forthcoming courses and sometimes treatment discontinuation, which might in a result deleterious impact on clinical outcome in patients with pancreatic cancers. The research project aimed to develop models connecting dose - concentration and toxicity (PK/PD Tox models) in order to simulate various alternative FOLFIRINOX regimen (dosage, duration time of infusion and order of drugs) to identify a better tolerated regimen. This project started with a retrospective analysis from real-world clinical data collected in two French cancer institutes. Dat from a total of sixty-six patients with confirmed diagnosis of PDAC treated with FOLFIRINOX as first line regimen were collected. Demographic characteristics, toxicity data and dosage modifications were collected. Concurrently, a litterature review on population pharmacokinetic (popPK) models of 5-fluorouracil, irinotecan and oxaliplatin was conducted. Thereafter, a popPK model of CPT-11 and its four main metabolites in patients treated with FOLFIRI or FOLFIRINOX regimen was developed. Based on selected popPK models for each molecule and collected data, two PK/PD Tox model were developed using Monolix2019® to describe oxaliplatin-induced peripheral neuropathy and combination-induced neutropenia. These PK/PD Tox models constitute a proof-of-concept study to describe toxicities upon FOLFIRINOX treatment and to simulate in silico various alternate protocols of this regimen in order to minimize toxicities, while maintaining efficacy.