Soutenance de thèse de Ba Hai LE

Depuis les années 2000, les inhibiteurs de tyrosine kinase (ITKs) sont rapidement devenus une classe thérapeutique majeure en oncologie. En possédant une forte variabilité pharmacocinétique (PK) et une marge thérapeutique étroite, les ITKs nécessitent réellement un suivi thérapeutique pharmacologique (STP) afin d’individualiser la posologie et de maintenir les patients à un niveau d’exposition optimal. Ainsi, plusieurs ITKs, comme le sorafenib, le dasatinib, l’imatinib ou le cabozantinib, font l’objet d’un STP de routine au sein de l’Assistance Publique - Hôpitaux de Marseille. Les modèles pharmacocinétiques de population (PK-Pop) constituent un outil essentiel pour l’interprétation des données de STP et le pilotage des posologies, afin de répondre aux attentes des cliniciens en termes d’outils d’aide à la décision. La première partie de ce travail de thèse a consisté à développer un modèle PK-Pop pour le sorafenib. Des données PK obtenues dans le cadre du STP du sorafenib à l’hôpital Cochin (Paris), chez 267 patients suivis en ambulatoire, ont été utilisées pour développer le modèle. Le modèle final retenu comportait un compartiment unique, avec une absorption et une élimination d’ordre 1. La non-linéarité et la non-stationnarité de l’absorption ont été inclues dans le modèle par le biais d’une corrélation négative entre le coefficient de biodisponibilité et la dose administrée, et d’une diminution du coefficient de biodisponibilité au cours du temps respectivement. Le modèle a fait l’objet d’une validation externe sur une population de 21 patients traités à l’hôpital de la Timone à Marseille. Dans cette population, le modèle a permis de relier l’exposition des patients aux événements de toxicité. Ainsi, une concentration résiduelle de 2.99 mg/L et une aire sous courbe de 40.43 mg*h/L de 0 à 12h après la prise de sorafenib ont été définies comme des seuils prédictifs de toxicité de grade 3 ou 4. Une stratégie d’échantillonnage précoce permettant d'anticiper et d'éviter ces événements de toxicité a été proposée. La deuxième partie de la thèse avait pour but de répondre à une question méthodologique: quel est l’impact du nombre d’échantillons et du nombre de patients sur la qualité de l'estimation des paramètres du modèle ? En effet, les données de STP sont généralement éparses, avec parfois un seul point par patient. Pour ce travail, nous avons simulé dans NONMEM une population de 600 individus avec 40 points de PK par individu, soient 24000 concentrations de médicaments, pour deux modèles PK-Pop théoriques : un modèle à 2 compartiments pour une administration en perfusion, et un modèle à 1 compartiment pour une administration par voie orale, avec un volume de distribution corrélé au poids et une clairance reliée à l'âge du patient. Des tirages au hasard ont été réalisés à partir des 24000 concentrations de la base complète, afin de générer 10 bases de données contenant 600 concentrations au total, réparties sur un nombre d'individus variant de 15 à 600, avec 40 à 1 concentrations par individu. Les paramètres du modèle PK-Pop ont été estimés pour chacune de ces 10 bases de données. Si les estimations obtenues pour les paramètres PK étaient proches des valeurs utilisées pour la simulation dans tous les cas, la répartition des concentrations modifiait les estimations des paramètres d'effet des covariables et des paramètres du modèle aléatoire. De plus, la précision des estimations de l'ensemble des paramètres était fortement dépendante du nombre de concentrations par individu. En conclusion, les travaux réalisés dans le cadre de cette thèse ont permis de développer un outil d’appui au STP pour le sorafenib, de mettre en évidence l’apport de la modélisation PK-Pop pour adapter les posologies et réduire les toxicités des ITKs, et de clarifier l’impact du nombre de prélèvements et du nombre de patients sur la robustesse des estimations des paramètres fixes et aléatoires d’un modèle PK-Pop.

Since the 2000s, tyrosine kinase inhibitors (TKIs) have rapidly become a major therapeutic class in oncology for various malignant diseases. By having a high pharmacokinetic (PK) variability and a narrow therapeutic window, TKIs really require therapeutic drug monitoring (TDM) to individualize the dosing and to maintain patients at an optimal exposure level. Thus, several TKIs, such as sorafenib, dasatinib, imatinib or cabozantinib are routinely monitored within the public hospitals in Marseille. Population pharmacokinetic (Pop-PK) models constitute an essential tool for the interpretation of TDM data and to guide dosing adjustment, in order to meet physicians’ expectations in terms of decision-making tools. The first part of this thesis consisted in developing a Pop-PK model for sorafenib, usable in clinical practice. PK data obtained as part of TDM at the Cochin hospital (Paris), in 267 out-patients, were used to develop the sorafenib’s Pop-PK model. The final model selected was composed of a single compartment, with a first-order absorption and elimination. Non-linearity and non-stationarity of the absorption were included in the model by a negative correlation between the bioavailability coefficient and the administered dose, and a decline over time on the bioavailability coefficient, respectively. The model was then externally validated on a population of 21 patients treated at the Timone hospital in Marseille. In this population, the model allowed to establish a relationship between patients' exposure and toxicity events . Thus, a residual concentration of 2.99 mg/L and an area under the curve of 40.43 mg*h/L from 0 to 12 hours after sorafenib intake were defined as thresholds for grade 3 or 4 toxicities. An early sampling strategy to anticipate and avoid these toxicity events was proposed. The second part of the thesis aimed at answering a methodological question: what is the impact of the number of samples and of the number of patients on the quality of the model parameters’ estimation? Indeed, TDM data are generally sparse, sometimes with only one PK sample per patient. For this study, we simulated with NONMEM a population of 600 individuals with 40 PK points per individual, resulting in 24,000 drug concentrations, for two theoretical Pop-PK models: a 2-compartment model for administration by infusion, and a 1-compartment model for oral administration, with volume of distribution correlated to weight and clearance related to patient age. Random drawings were performed out of the 24,000 concentrations in the complete database to generate 10 smaller datasets containing a total of 600 concentrations, distributed over a number of individuals ranging from 15 to 600, with 40 to 1 concentrations per individual. The parameters of the Pop-PK modelwere then estimated for each of these 10 datasets. While the estimates obtained for the PK parameters were close to the values used for the simulation in all cases, the distribution of concentrations altered the estimates of the covariate effect parameters and the random model parameters. In addition, the accuracy of the estimates of all parameters was highly dependent on the number of concentrations per individual. In conclusion, the works carried out as part of this thesis allowed to develop a TDM support tool for sorafenib, to highlight the contribution of Pop-PK modeling to guide dosing adjustment and to reduce the toxicities of TKIs, and to clarify the impact of the number of samples and of the number of patients on the robustness of the estimates for fixed and random parameters of a Pop-PK model.