Soutenance de thèse de KARA Yéter

Résumé de la thèse

La capacité des organismes à s'adapter aux fluctuations de leur microenvironnement cellulaire repose sur l'intégration de signaux d'injonctions par des réseaux hautement coordonnés de signalisation transcriptionnelle. La question à laquelle ce travail de thèse tente de répondre concerne l'interaction entre deux transcriptionnels de la famille bHLH-PAS : le récepteur des hydrocarbures aromatiques (AhR), que l'on connaît classiquement comme senseur de l'exposome chimique et des métabolites endogènes et le facteur inductible par l'hypoxie (HIF-1α), régulateur central de la réponse adaptative au déficit en oxygène. Ces deux régulateurs dont il est ici question partagent un partenaire obligatoire de dimérisation, la protéine ARNT (Aryl Hydrocarbon Receptor Nuclear Translocator), amenant à l'hypothèse d'une compétition fonctionnelle d'arbitrage transcriptionnel infléchie par la nature et l'intensité des stimuli environnementaux et métaboliques.

Dans le cadre de l'analyse de ce mécanisme de régulation croisée, le muscle squelettique constitue un modèle de choix. La plasticité de ce tissu en réponse à l'activité contractile est intimement liée à la morphologie, la fonction et le renouvellement du réseau mitochondrial. Le maintien de cette homéostasie mitochondriale repose sur un contrôle qualité rigoureux articulant biogenèse, dynamique des phénomènes de fusion/fission, et mitophagie sélective, dont les voies de régulation en raison d'un exercice physique impromptu ne sont pas complètement caractérisées, en particulier lors de sollicitations faisant travailler des filières énergétiques complémentaires très différentes.
Dans le but de caractériser la dynamique de cet axe AhR/HIF-1α, des rats mâles Sprague-Dawley ont été soumis, suivant deux protocoles distincts : un entraînement continu à intensité modérée (MICT) et un entraînement par intervalles à haute intensité (HIIT), à un programme d'entraînement sur tapis roulant de huit semaines. Le muscle soléaire, de phénotype oxydatif, a été prélevé lors de deux temps clés de l'entraînement (deux et huit semaines) pour des analyses d'expression génique (RT-qPCR) et morphométriques ultrastructurales (microscopie électronique).
Nos premiers résultats expérimentaux font apparaître, après huit semaines d'entraînement HIIT, une répression marquée de l'expression transcriptionnelle du gène Ahr, phénomène absent après l'entraînement MICT. À l'inverse, à l'ensemble des temps étudiés, les niveaux d'ARNm des gènes Hif1a et Arnt apparaissent stables, suggérant une modalité de régulation post-traductionnelle dominante (stabilisation du HIF-1α), induite par la récurrence des conditions hypoxiques et métaboliques de l'entraînement HIIT. Le déplacement fonctionnel de l'AhR au profit d'un programme HIF-1α-dominant concourt à un ordre du remodelage ultrastructural observé dans lequel les mitochondries sont plus nombreuses (densité numérique et fraction surfacique élevées), mais leur taille demeure constant (prolifération d'organites à taille contrôlée), tout en étant corrélé à l'induction du facteur de transcription mitochondrial Tfam et du mitophagie hypoxique Bnip3, alors que l'axe canonique Pink1 apparaît réprimé après huit semaines de l'entraînement. Par ailleurs, la réponse inflammatoire stérile et transitoire observée à deux semaines d'entraînement précède le renforcement des adaptations mitochondriales observées uniquement à huit semaines d'entraînement.
Ce présent travail apporte des éléments de réponse pour positionner AhR comme un modulateur de la plasticité mitochondriale musculaire sensible à l'intensité de l'exercice et ouvre des possibilités de recherche sur l'application de l'activité physique à haute intensité comme stratégie physiologique possible pour contrebalancer les effets délétères d'une activation chronique d'AhR sanctionnée par des polluants environnementaux ou par des ligands endogènes comme par exemple les métabolites de la voie de la kynurénine.