Soutenance de thèse de Catarina DE PAIS PAIVA SANTOS

La douleur peut être classée en douleur aiguë et douleur chronique. La douleur aiguë est une réponse physiologique réversible qui sert à maintenir l'intégrité physique, tandis que la douleur chronique ne remplit pas une fonction biologique et est préjudiciable au bien-être de l'individu. La douleur chronique représente un problème médical majeur à l'échelle mondiale avec un impact élevé sur les coûts des soins de santé et la qualité de vie des patients. Les thérapies actuelles pour traiter la douleur chronique sont inefficaces et présentent souvent des effets secondaires indésirables. Récemment, notre groupe a identifié le neuropeptide sécrété TAFA4 comme un nouveau candidat pour le traitement de la douleur chronique. Plus précisément, nous avons montré que TAFA4 est fortement exprimée dans une sous-population de neurones du ganglion de la racine dorsale (DRG) appelés mécanorécepteurs à bas seuil C (C-LTMR), qui innervent la peau poilue et qui projettent leurs terminaisons centrales dans la couche laminaire II interne (LIIi) de la corne dorsale de la moelle épinière (DHSC). TAFA4 réverse l'hypersensibilité mécanique induite par une lésion tissulaire de type inflammatoire et augmente la fréquence des courants postsynaptiques inhibiteurs spontanés au niveau de la moelle épinière. Nous montrons dans ce travail que TAFA4 est capable de reverser l'hypersensibilité mécanique induite par l'inflammation, la neuropathie et la chirurgie. L'effet anti-nociceptif de TAFA4 est médié par LRP1 (Low density lipoprotein receptor-related protein) ce qui est confirmé par l’action de RAP (Receptor Associated Protein) qui est l’antagoniste de la protéine LRP1. En outre, nous avons identifié une sous-population d'interneurones inhibiteurs dans LIIi (LIIi-IhIN) qui présentent une augmentation du courant potassique transitoire de type A (IA) et une diminution du courant H (Ih) suite à une lésion nerveuse (SNI), favorisant probablement un état dépolarisé de ces interneurones. L'application de TAFA4 permet de moduler et d'inverser ces courants, et cet effet peut être annulé en bloquant LRP1 avec RAP. Mes travaux montrent que TAFA4 peut être considéré comme un nouveau et puissant analgésique. En outre, ils contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires qui sous-tendent la perte d'inhibition induite par une lésion et l'établissement d'une hypersensibilité mécanique, qui représentent le cœur de la « Gate Control Theory of Pain ».

Pain can be classified into acute and chronic pain. Acute pain is a physiological response that is reversible and serves to maintain physical integrity, while chronic pain does not serve a biological function and is detrimental to the well-being of the individual. Chronic pain represents a major worldwide medical problem with high impact on health care costs and patients’ quality of life. Current therapies for treating chronic pain are ineffective and often display adverse side effects. Recently, our group has identified the secreted neuropeptide TAFA4 as a novel candidate for treating chronic pain. Specifically, we showed that TAFA4 is highly expressed in a subpopulation of dorsal root ganglion (DRG) neurons, that innervate hairy skin, called C-low threshold mechanoreceptors (C-LTMRs), that project into the inner lamina II (LIIi) of the dorsal horn of the spinal cord (DHSC). TAFA4 reverses injury-induced mechanical hypersensitivity following inflammation, and nerve injury, and TAFA4 increases the frequency of spontaneous inhibitory postsynaptic currents in LIIi DHSC. Here, we show that TAFA4 is able to reverse inflammatory-, neuropathic- and postoperative-induced mechanical hypersensitivity, and that the analgesic effect of TAFA4 is mediated through the low density lipoprotein receptor-related protein (LRP1), which, when removed from the cell surface using its antagonist receptor associated protein (RAP), blocks the effect of TAFA4. In addition, we identified a subpopulation of inhibitory interneurons in LIIi (LIIi-IhIN) of the DHSC that display an increase of the A-type transient potassium current (IA) and decrease of outward H-current (Ih) following spared nerve injury (SNI), likely promoting a depolarized state of LIIi-IhIN. Bath application of TAFA4 is able to modulate and reverse these currents, and this effect can be negated by blocking LRP1 using RAP. As a whole, our findings bring to light TAFA4 as a new powerful painkiller for treating acute and chronic pain, in addition to contributing to the understanding of the Gate Control Theory of pain, through the identification of a novel spinal cord circuit mediating a cross talk between C-LTMRs, neuronal or glial LRP1 and a subset of LIIi-IhIN that modulate injury-induced loss of inhibition and the establishment of mechanical hypersensitivity.