Ecole Doctorale
Sciences du Mouvement Humain
Spécialité
Sciences du Mouvement Humain - MPL
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Atrophie Musculaire,Microenvironnement,Réentraînement à l'effort,
Keywords
Muscular Atrophy,Muscular Atrophy,Exercise training,
Titre de thèse
Microenvironnement cellulaire : un frein aux effets du réentraînement à l'effort chez le patient BPCO ?
Cellular microenvironment : an obstacle to the effects of exercise training in COPD patients ?
Date
Mardi 10 Décembre 2019 à 14:00
Adresse
Faculté de Médecine, Campus Arnaud de Villeneuve
641 Avenue du doyen Gaston Giraud Amphithéâtre Giraud
Jury
Directeur de these |
M. Maurice HAYOT |
Université de Montpellier |
Rapporteur |
Mme Esther BARREIRO |
Muscle & Lung Cancer Research Group IMIM, PRBB Building |
Rapporteur |
M. Frédéric COSTES |
Hôpital G. Montpied, CHU Clermont Ferrand |
Examinateur |
Mme Claudine FABRE |
Unité de Recherche Pluridisciplinaire Sport, Santé, Société (URePSSS) EA-7369, Université de Lille 1 |
Examinateur |
Mme Anne BONNIEU |
INRA - Campus SupAgro Montpellier |
Co-encadrant de these |
M. Pascal POMIèS |
Unité Inserm U1046 CNRS UMR9214 - Université de Montpellier |
Résumé de la thèse
La dysfonction musculaire est lune des comorbidités les plus handicapantes touchant les patients atteints de bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) qui, au-delà de la limite physique, est un indicateur du faible taux de survie des patients BPCO. Afin de rétablir les capacités fonctionnelles musculaires et la tolérance à leffort des patients, le réentraînement à leffort (REE) dans le cadre dune réhabilitation respiratoire représente aujourdhui la meilleure approche thérapeutique. Cependant, les bénéfices musculaires induits par le REE sont limités tant en amplitude quen durée. Cette limitation est ainsi un enjeu majeur dans le traitement des patients BPCO. Parmi les hypothèses pouvant expliquer ces limites, le débordement (Spill-over) de molécules pro-inflammatoires provenant des poumons, et empruntant la circulation systémique, pourrait être à lorigine dune détérioration du microenvironnement musculaire qui limiterait ces effets bénéfiques du REE.
Lobjectif de ce travail de thèse est détudier le rôle du microenvironnement BPCO de la cellule musculaire dans les défauts de régénération musculaire et dévaluer son implication dans la limite des effets bénéfiques du REE.
Nous avons ainsi montré que lautophagie, modulée par le stress oxydant, était impliquée dans laltération des cellules musculaires BPCO en culture. Nous avons alors étudié si le microenvironnement BPCO (cest-à-dire le sérum BPCO) pouvait participer à laltération de la différenciation/régénération de myoblastes humains sains. Après avoir mis en place une méthodologie in vitro permettant létude du microenvironnement BPCO sur la différenciation de myoblastes humains sains, nous avons mis en évidence que la sévérité de la maladie influait sur la composition du microenvironnement, avec des répercussions sur la différenciation des myoblastes sains. Il est dailleurs probable que le microenvironnement BPCO épuise le potentiel myogénique des myoblastes. Le REE semble dailleurs inefficace à rétablir une composition du microenvironnement propice au processus de différenciation, en favorisant lexpression de marqueurs du catabolisme. Nous avons également observé que les myoblastes de patients BPCO présentaient des défauts dadaptation à une stimulation électrique (induisant des réponses adaptatives similaires à celle dun REE) suggérant que les myoblastes BPCO possèdent un potentiel myogénique altéré.
Lensemble de ces travaux suggère que le microenvironnement BPCO véhicule des molécules qui pourraient épuiser le potentiel myogénique des myoblastes humains sains. Cet effet du microenvironnement pourrait à terme altérer les processus de régénération musculaire et limiter les effets bénéfiques du REE chez le patient BPCO.
Thesis resume
Muscle dysfunction is one of the major comorbidity touching patients suffering from chronic obstructive pulmonary diseases (COPD). More than a physical handicap, muscle dysfunction is an indicator of survival in COPD patients. To restore functional capacities and effort tolerance, exercise training (ET) during a pulmonary rehabilitation program represents the best therapeutic approach. However, the beneficial effects induced by ET are limited both in intensity and time. This limitation is a major issue in the therapeutic strategy of COPD patients. One of the hypothesis that could explain these limitations is that the « Spill-over » of inflammatory molecules coming from the lung, into the systemic circulation, could instigates the deterioration of muscle microenvironment and limits the beneficial effects of ET.
The objective of the thesis project is to study the role of the muscle cell microenvironment of COPD patients in the defective regeneration processes and to assess the implication of COPD microenvironment in the limited beneficial effects of ET.
We have shown that autophagy, modulated by oxidative stress, was implicated in the alteration of COPD muscle cells in culture. We studied if the COPD microenvironment (COPD serum) could participate to the alterations of differentiation/regeneration processes of healthy human myoblasts. We then established an in vitro methodology allowing to study the effects of the COPD microenvironment on the healthy human myoblast differentiation. Using this approach, we have shown that severity of the disease affects the microenvironment composition, with an impact on the myoblast differentiation. It is probably due to an exhaustion of myogenic capacities by the COPD microenvironment. The ET seems to not be able to restore a suitable microenvironment composition for differentiation, promoting the expression of catabolism markers. We also observed that myoblasts from COPD patients exhibited defects of adaptation in response to an electrical stimulation (inducing similar adaptative responses to ET) suggesting that COPD myoblasts had an altered myogenic potential.
This work suggests that COPD microenvironment drives some molecules that could leads to an exhaustion of myogenic potential of healthy human myoblasts. This effect of the microenvironment could finally lead to an altered muscle regeneration processes and limit the beneficial effects of ET in the COPD patient.