Soutenance de thèse de CRUZ DUBOIS Twiany

Résumé de la thèse

Le contexte actuel du diagnostic du cancer est en constante transformation et évolution. Les techniques d'imagerie avancées, telles que la tomographie par émission de positons (TEP) et la tomographie d'émission monophotonique (TEMP), permettent une visualisation précise des tumeurs, facilitent la détection précoce et offrent la possibilité de planifier des traitements personnalisés. Les nanoparticules peuvent être conçues pour offrir de multiples fonctionnalités, où des approches innovantes améliorent la sélectivité tumorale et réduisent la toxicité systémique. Bien que la plupart des nanoparticules reposent sur l'effet de perméabilité et rétention accrue (EPR), ce mécanisme ne profite pas à tous les types de tumeurs ni à tous les patients. Pour pallier ces limites, les nanoparticules peuvent être fonctionnalisées avec des peptides spécifiques à leur surface, afin d'assurer un ciblage actif, en complément du ciblage passif conféré par l'effet EPR.
Notre équipe, en collaboration avec le Centre Interdisciplinaire de Nanosciences de Marseille (CINaM), a déjà développé des dendrimères auto-assemblés pour l'imagerie tumorale par TEP et TEMP, via l'effet EPR, mais des études complémentaires étaient nécessaires pour réduire l'accumulation hépatique et améliorer la concentration dans les tumeurs.
Dans le cadre de ce projet, nous avons d'abord optimisé la structure de ce dendrimère pour le ciblage passif via l'effet EPR, afin d'augmenter son accumulation au niveau tumoral tout en réduisant leur toxicité systémique. Une première modification structurale, visant à renforcer la stabilité de l'autoassemblage, a entraîné une augmentation de l'hydrophobicité de la nanoparticule. Bien que prometteurs in vitro, les résultats in vivo ont montré une accumulation accrue dans le foie. Une seconde modification a été réalisée, cette fois en prenant en compte l'équilibre hydrophile/hydrophobe tout en conservant une meilleure stabilité de l'auto-assemblage. Cette nouvelle structure a montré un ciblage tumoral intéressant avec une accumulation réduite dans le foie.
Nous avons ensuite cherché à conférer un ciblage actif à ce dendrimère. Nous avons choisi le récepteur intégrine ⍺vβ3, surexprimé dans certaines tumeurs et dans les contextes angiogéniques. Après avoir vérifié l'expression de ce récepteur dans une lignée cellulaire de glioblastome multiforme, nous avons fonctionnalisé la nanoparticule avec un peptide RGDC pour cibler directement l'intégrine sur le site d'intérêt. Nous avons ensuite étudié l'impact de différents rapports dendrimère/peptide sur le ciblage tumoral dans des modèles in vivo de cancer et d'ischémie.
Enfin, nous avons mené des études préliminaires pour conférer des propriétés thérapeutiques à ce dendrimère, dans le but de développer une plateforme théranostique combinant imagerie et radiothérapie vectorisée interne. Parallèlement, nous avons commencé à caractériser un modèle optimal pour une nouvelle stratégie de ciblage, en utilisant un dendrimère fonctionnalisé avec un autre peptide, l'apeline, ciblant un second récepteur identifié comme intéressant, l'APJ.