Soutenance de thèse de Nicolas MACAGNO

Le concept de tumeur conjonctive de malignité intermédiaire a été introduit par la classification des tumeurs conjonctives de l’organisation mondiale de la santé (OMS). Ce terme permet de rendre compte d’un groupe hétérogène tumeurs conjonctives, qui schématiquement présentent comme point commun la mise en défaut des approches pronostiques habituelles. La tumeur fibreuse solitaire, une néoplasie conjonctive rare, est un modèle intéressant pour cette problématique. Ces tumeurs présentent un potentiel de récidive locale et un risque de métastase, leur pronostic est souvent considéré comme imprévisible. La compréhension de ces tumeurs a connu une avancée récente, avec la découverte d’un transcrit de fusion NAB2-STAT6 spécifique, bouleversant les approches diagnostiques et redéfinissant le périmètre nosologique de ces tumeurs en tant que spectre lésionnel. Ubiquitaire par nature, leur survenue dans le système nerveux central soulève des problématiques spécifiques, tant diagnostiques que pronostiques. Leur grande rareté et la nécessité d’un suivi extrêmement long rendent compte de données hétérogènes, avec des résultats contradictoires. Dans ce contexte, l’objectif général de ces travaux était de mieux définir la biologie de ces néoplasies par une approche multimodale, intégrant histopathologie, immunohistochimie et biologie moléculaire. Le but étant de préciser le diagnostic et le pronostic des formes méningées en se basant sur une cohorte importante, avec un suivi de plusieurs décennies, pour laquelle du matériel histologique était disponible. D’un point de vue diagnostique, nos travaux ont confirmé les excellentes performances de l’immunohistochimie dirigée contre l’extrémité C-terminale de STAT6 et sa sensibilité supérieure comparativement à la biologie moléculaire, via une approche de RT-PCR ciblée sur les principaux transcrits. Ces deux techniques présentaient, pour les méninges, une excellente spécificité. Nos données ont permis de de positionner les marqueurs comme CD34, ALDH1, GRIA2 dans l’algorithme diagnostique. D’un point de vue pronostique, nous avons précisé les paramètres cliniques, histologiques et moléculaires qui impactent la survie des patients : l’état des limites d’exérèse, l’index mitotique et la nécrose sont déterminants, d’autant plus s’ils sont combinés. Ainsi, nous avons montré qu’une révision du grade MGS, basée sur une combinaison facteurs histologiques permettaient d’affiner le pronostic des formes méningées. Nos résultats ont aussi remis en question l’approche proposée par l’actuelle classification OMS des tumeurs du système nerveux central, qui est basée en partie sur la forme histologique (fibreuses ou cellulaires) pour établir un grade de malignité, en considérant que certaines formes sont bénignes. Nos résultats à l’inverse suggèrent que l’ensemble du spectre est de malignité intermédiaire, dès lors que la durée de suivi est suffisante. Nos travaux ont aussi montré que le type de transcrit de fusion NAB2-STAT6 et les mutations du promoteur de TERT ne présentent pas de valeur pronostique. Certains transcrits de fusion sont néanmoins associés à des localisations et des formes histologiques spécifiques. En conclusion, le diagnostic et le pronostic des tumeurs fibreuses solitaires méningées peut se baser sur des critères histologiques accessibles. Cependant, l’évaluation pronostique de ces tumeurs n’est pas encore complètement résolue. Certaines approches, comme les classifications basées sur signature moléculaire, l’étude des profils de méthylation et du micro-environnement immunitaire ouvrent des perspectives intéressantes pour continuer le démembrement pronostique de ces tumeurs de malignité intermédiaire.

Mesenchymal neoplasms of intermediate malignancy were introduced by the World Health Or-ganization (WHO) classification of soft-tissue and bone tumors. This terminology accounts for a heterogeneous group of neoplasms, which common denominator is to fail usual prognostic ap-proaches. Solitary fibrous tumor, a rare neoplasia, is an interesting model of such tumors with a potential for local recurrence and a low risk of metastasis. Many cases undergo an unpredicta-ble, with extremely delayed adverse events. The recent discovery of NAB2-STAT6 gene fusion advanced the understanding of these tumors further. Ubiquitary by nature, their occurrence in the central nervous system raises specific issues for the diagnosis and prognosis. Their study however is difficult, resulting in heterogeneous data with conflicting results which is explained by small series, low incidence and the need for a (very) long follow-up. In this context, the main goal of this work was to define the biology of these neoplasms, using a multimodal approach, integrating histopathology, immunohistochemistry and molecular biology, aiming at precising the diagnosis & prognosis of meningeal forms, on a large cohort with a fol-low-up of several decades, and for which histological samples were available for work-up. Considering the diagnosis, our work confirmed the excellent performance of STAT6 immuno-histochemistry and its greater sensitivity compared to molecular biology based on RT-PCR tar-geting the main exons. These two techniques, however, displayed an excellent specificity for the meningeal forms. Our data also permitted to position CD34, ALDH1, GRIA2 into the algorithm. Considering the prognosis, we further specified the clinical, histological and molecular parame-ters that impact survival: surgical margin, mitotic index and necrosis. We revised the criteria of the Marseille Grading Scheme accordingly, which resulted in high prognosis value for meningeal forms. Our results also questioned the actual WHO central nervous system approach, which is based on the histological form (fibrous or cellular) to assess a grade, an approach that also con-siders fibrous forms as benign neoplasms. Our results point to the opposite, suggesting that the whole spectrum is of intermediate malignancy as long as the follow-up is sufficient to allow de-tection of delayed adverse events. Our works also showed that the type of NAB2-STAT6 tran-script and the mutation of TERT promoter do not carry an independent prognostic value, albeit certain types of transcripts were associated with particular clinical and histological criteria. To conclude, the diagnosis and prognosis assessment of solitary fibrous tumors can be based on accessible histological criteria. The prognosis assessment is not fully satisfactory yet, there-fore certain approachs such as molecular signature, methylome and immunologic microenvi-ronnement opens interesting perspectives to further classify these intermediate malignancy neo-plasms.