Soutenance de thèse de GALLIOT Lou
Titre de thèse
Caractérisation d'une mutation ponctuelle de PERK dans le syndrome SAVI
Characterization of a PERK point mutation in SAVI syndrome
Résumé de la thèse
Le réticulum endoplasmique (RE) est un organite clé du repliement des protéines et de l'homéostasie cellulaire. En cas de surcharge protéique, il active l'UPR via trois capteurs : IRE-1, ATF6 et PERK. Ce dernier, à l'interface entre stress du RE, immunité innée et inflammation, initie l'ISR par phosphorylation d'eIF2α, modulant la traduction et l'expression de gènes de survie, d'oxydation et de défense. Sa dérégulation est impliquée dans diverses pathologies auto-immunes et inflammatoires.
Parallèlement, STING, activé par l'ADN cytosolique, induit une réponse antivirale de type I. Localisé au RE, il interagit avec PERK, permettant une activation croisée influençant la production de cytokines et l'inflammation. Dans les pathologies humaines, la convergence des voies PERK et STING est illustrée par le syndrome SAVI. Cette interféronopathie rare est liée à des mutations activatrices de STING, associée à une inflammation sévère des poumons et de la peau. Récemment, une mutation du gène PERK a été identifiée chez un patient atteint de SAVI. Il présentait des manifestations cliniques différentes de celles des autres membres de sa famille ne portant pas cette mutation. Cela suggère un rôle modulateur de PERK dans la sévérité de la maladie.
Cette thèse explore l'impact de la mutation P649T de PERK sur le stress du RE, l'ISR et STING. Elle montre une activation constitutive de PERK, un stress chronique non résolu, une dérégulation de la traduction, une réponse antioxydante accrue, une hyperactivation de l'IFN-I et une reprogrammation métabolique. Ces données établissent un lien direct entre l'altération du stress cellulaire et l'hyperactivation de l'immunité innée.
Thesis resume
The endoplasmic reticulum (ER) is a key organelle involved in protein folding and cellular homeostasis. In response to protein overload, it activates the unfolded protein response (UPR) through three sensors: IRE-1, ATF6, and PERK. The latter, positioned at the crossroads of ER stress, innate immunity, and inflammation, initiates the integrated stress response (ISR) by phosphorylating eIF2α. This modulates translation and the expression of genes involved in survival, oxidation, and defense. Dysregulation of this pathway has been implicated in various autoimmune and inflammatory disorders.
In parallel, STING, activated by cytosolic DNA, triggers a type I antiviral response. Located in the ER, it directly interacts with PERK, enabling cross-activation that influences cytokine production and inflammation. In human diseases, the convergence of the PERK and STING pathways is exemplified by SAVI syndrome, a rare interferonopathy caused by gain-of-function mutations in STING, associated with severe inflammation of the lungs and skin. Recently, a mutation in the PERK gene was identified in a SAVI patient who exhibited clinical features distinct from those of other family members lacking this mutation. This suggests a modulatory role for PERK in disease severity.
This thesis investigates the impact of the PERK P649T mutation on ER stress, the ISR, and STING. It demonstrates constitutive activation of PERK, unresolved chronic stress, disrupted translation, enhanced antioxidant response, IFN-I hyperactivation, and metabolic reprogramming. These findings establish a direct link between altered cellular stress responses and the hyperactivation of innate immunity.