Soutenance de thèse de Samuel JACOUTOT

Ce travail présente la synthèse de nouvelles sondes radicalaires sensibles à l’activité enzymatique. Ces sondes, appelées « nitroxydes à shift », sont synthétisées dans le but de développer des nouvelles méthodes de détection de l’activité enzymatique par RPE, mais également pour une application en diagnostic par IRMO. Ces nitroxydes pourraient alors consituer une altérnative intéressante aux agents de constrates à base de Gadolinium. La première partie est consacrée à l’optimisation de la voie de synthèse du nitroxyde à shift libre, intérmédiaire de synthèse crucial. Le rendement a donc été amélioré à 13 % contre 2 % sur 10 étapes de synthèse. La seconde partie se concentre sur la synthèse de différentes sondes radicalaires à partir du nitroxyde à shift libre. La synthèse de nitroxydes adaptés au développement d’une nouvelle méthode analytique pour la détection de lipases par RPE est décrite. Des sondes adaptées à la détection précoce de maladies pulmonaires été préparées : l’une est actuellement utilisée pour le développement de l’IRM à champ terrestre, et l’autre a permit de développer le premier exemple de détection d’une maladie par IRMO in vivo. Finalement, ce manuscrit décrit la synthèse de la première famille de nitroxydes à shift prometteurs pour le diagnostic précoce de cancers par IRMO.

This work presents the synthesis of new radical probes to investigate enzymatic activity. Those probes, named “shifting nitroxides”, are synthesized to develop new methods for the detection of enzymatic activity using EPR, but also for an application in diagnosis by OMRI. The shifing nitroxides could then be an efficient alternative to the Gadolinium based contrast agents. The first part focused on the optimization of the synthesis of the free shifting nitroxyde, a key synthetic intermediate. The yield has been improved from 2 to 13 % over ten synthetic steps. The second part is devoted to the synthesis of several nitroxides based probes from the free shifting nitroxide. Thus, this manuscript describes the synthesis of nitroxydes suitable for the detection of lipases by EPR spectroscopy. Other probes have been synthesized for the early detection of pulmonary inflammations: one is currently used for the development of earth’s magnetic field MRI, and the other has been used to develop the first example of in vivo detection of a disease by OMRI. Finally, the synthesis of the first family of shifting nitroxydes recognized by uPA is also described. These probes are then promising for the early diagnosis of cancers using OMRI.