Soutenance de thèse de LAISNEY Camille

Résumé de la thèse

Les hémopathies myéloïdes agressives, notamment les leucémies aiguës myéloïdes (LAM) et les mastocytoses systémiques, sont de mauvais pronostic en raison de leur hétérogénéité biologique et de la fréquence de leurs rechutes. Malgré les progrès thérapeutiques, la persistance de cellules tumorales résiduelles demeure un obstacle à la guérison. Cette persistance repose sur la plasticité des cellules tumorales et leur capacité à adapter leur métabolisme sous pression thérapeutique. Cette thèse s'est attachée à déterminer la contribution du métabolisme du tryptophane, et plus particulièrement de la voie des kynurénines, à la survie, à l'agressivité et à la résistance thérapeutique de ces hémopathies. Dans un premier volet consacré aux mastocytoses, une approche métabolomique a permis d'identifier une signature plasmatique associée aux formes agressives, caractérisée par une élévation de la L-kynurénine (KYN). Au-delà de son intérêt comme biomarqueur, cette signature révèle un programme métabolique associé à l'agressivité de la maladie. Nos travaux montrent que la KYN favorise la survie des mastocytes néoplasiques en induisant, via le récepteur AHR, un switch vers le métabolisme lipidique. Cette adaptation repose sur FATP2, un transporteur d'acides gras impliqué dans le maintien de l'activité mitochondriale. La KYN induit ainsi une dépendance accrue au catabolisme des acides gras et des remaniements lipidiques associés à un phénotype plus agressif. L'inhibition de FATP2 potentialise l'effet des traitements standards, révélant une vulnérabilité métabolique exploitable thérapeutiquement. Dans un second volet, nous avons étudié le rôle de la voie des kynurénines dans la résistance des LAM. Le catabolisme du tryptophane est activé chez les patients atteints de LAM, où il est associé à un état inflammatoire chronique, à une forte charge tumorale, ainsi qu'à une moindre sensibilité à la chimiothérapie et à un pronostic défavorable. Parmi les métabolites analysés, la 3-hydroxykynurénine (3-HK), produite par la kynurénine-3-monooxygénase (KMO), apparaît comme un effecteur majeur de l'adaptation leucémique. Nous montrons que ce métabolite est produit non seulement par les cellules leucémiques mais également par le foie via TDO, révélant un axe métabolique foie-moelle osseuse contribuant au maintien d'une maladie résiduelle chimiorésistante. Dans ce cadre, la 3-HK agit comme un signal d'origine hépatique capable d'induire une adaptation mitochondriale et d'activer des voies de réponse au stress, notamment NRF2, limitant les dommages oxydatifs induits par la chimiothérapie. Sur le plan fonctionnel, la 3-HK favorise ainsi un état persistant tolérant à la cytarabine et aux associations vénétoclax/azacitidine, associé à une augmentation de la phosphorylation oxydative et du glutathion intracellulaire. Enfin, l'inhibition pharmacologique de KMO restaure la sensibilité aux traitements et réduit fortement la prise de greffe, tandis que le ciblage de KMO ou de TDO agit en synergie avec la cytarabine dans des modèles dérivés de patients (PDX). Dans son ensemble, ce travail démontre que la voie de la kynurénine n'est pas seulement un marqueur métabolique d'agressivité, mais un acteur actif de la résistance thérapeutique. En modulant le métabolisme lipidique, la bioénergétique mitochondriale et l'homéostasie redox, elle favorise la persistance tumorale sous traitement. Au-delà de l'identification de nouveaux mécanismes, ce travail démontre que la résistance peut être gouvernée de façon systémique par un axe métabolique foie-moelle osseuse jusqu'alors peu exploré dans les LAM. Elle fournit également une preuve de concept préclinique en faveur de nouvelles stratégies ciblant la voie des kynurénines. En plaçant l'axe KYN/AHR/FATP2 dans les mastocytoses et l'axe KMO/3-HK dans les LAM au cœur de la plasticité tumorale, ce travail positionne cette voie comme une cible prometteuse pour prévenir la persistance résiduelle et surmonter la résistance thérapeutique