Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

Connectivité fonctionnelle dynamique,Maladie d'Alzheimer,Biomarqueur,Mémoire épisodique,

Keywords

Biomarker,Alzheimer disease,Functional connectivity dynamic,Memory,

Titre de thèse

Connectivité fonctionnelle dynamique comme marqueur des changements pathologiques et cognitifs dans la maladie de Alzheimer
Dynamic functional connectivity as a marker of pathological and cognitive change in Alzheimer’s disease

Date

Mardi 2 Mars 2021 à 14:30

Adresse

27, bd Jean Moulin salle de thèses n°1

Jury

Directeur de these Mme Mira DIDIC Institut de Neurosciences des Systèmes (INS, UMR1106) Aix-Marseille University
CoDirecteur de these M. Demian BATTAGLIA Institut de Neurosciences des Systèmes (INS, UMR1106) Aix-Marseille University
Rapporteur Mme Chantal MATHIS Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (UMR 7364)
Rapporteur Mme Sophie ACHARD Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), GIPSA-lab
Examinateur Mme Joana CABRAL University of Minho · Life and Health Sciences Research Institute (ICVS)
Examinateur M. Jean-Louis MèGE Aix-Marseille Université

Résumé de la thèse

La maladie d'Alzheimer (MA) est la plus fréquente des maladies dégénératives du cortex cérébral entraînant un déclin de la mémoire et un dysfonctionnement des réseaux à grande échelle dès les premiers stades de la maladie. Bien que les stades précoces de la MA typique se caractérisent par un dépôt cérébral local de la protéine tau dans la région du lobe temporal mésial, ce dépôt régional est suffisant pour provoquer la défaillance d'un réseau plus large. Des théories récentes sur la pathologie dans les maladies neurodégénératives suggèrent que le dysfonctionnement du réseau local fasse partie de mécanismes physiopathologiques qui propagent les changements fonctionnels moléculaires et anormaux vers d’autres réseaux non-altérés. En utilisant la connectivité fonctionnelle statique issue de l’IRMf de repos, les dysfonctions de réseau lie au troubles cognitifs précoces de la MA ont été bien documentés. Cependant, il reste méconnu si la présence de facteurs de risque génétiques de la MA comme l’allèle ε 4 de l’Apolipoprotéine E, ainsi que les marqueurs moléculaires comme la protéine β-amyloïde et p-tau sont liés aux changements de connectivité fonctionnelle dynamique des réseaux distribués au repos. De même, leur relation avec les troubles de la mémoire reste inconnue. Notre objectif a été, en utilisant l'IRMf de repos, de comprendre les corrélats de la connectivité fonctionnelle dynamique (dFC - dynamic functional connectivity) et la dysfonction cognitive débutante dans la MA, et ceci à travers l’analyse de deux jeux de données, issus de la même collaboration européenne (Innovative Medicine Initiative « PharmaCog » : A) un premier, qui utilise la privation de sommeil comme modèle cognitif de la MA afin de comprendre la relation entre dFC et les changements cognitifs réversibles ; B) un deuxième jeu de données, qui explore les liens entre les marqueurs moléculaires de la MA, et des facteurs de niveau macroscopique ou au niveau de la dynamique du réseau ou dFC avec les mécanismes de déclin cognitif précoce chez les patients atteints de troubles cognitifs légers amnésiques (aMCI) dont certains présentent une MA prodromale. Dans la première étude, nous avons identifié un ralentissement global de la dFC après 24 hs de privation de sommeil, et trouvé que la dynamique d'un réseau frontal-pariétal est corrélée à la performance cognitive dans une tâche évlauant l’attention soutenue. Ces résultats suggèrent que la privation de sommeil conduit à des changements spécifiques dans la dFC d'un réseau focal. Dans la deuxième étude, nous avons constaté que la dFC modulaire au niveau des modules pariétal-frontal-temporal et occipital-temporal est liée à la performance cognitive. La performance cognitive en mémoire de travail est positivement corrélée avec la vitesse d’un module dFC pariétal-frontal-temporal, et la performance en mémoire décontextualisée avec celle d’un module dFC du cortex temporal. Cependant, la performance en mémoire de travail et mémoire décontextualisé sont également négativement corrélés avec le dFC d’un module temporo-occipital. De plus, il existe une synergie de l'effet sur la cognition entre dFC modulaire et facteurs moléculaires combinant le statut APOE avec les biomarqueurs du LCR comme β-amyloïde et p-tau. Ainsi, la dFC modulaire apparaît comme une nouvelle méthode permettant de décrire les effets synergiques des marqueurs au niveau moléculaire de la MA et des modules identifiés par la dFC. Ces résultats suggèrent que les marqueurs moléculaires de la MA en combinaison avec des facteurs au niveau du réseau à l'échelle macroscopique jouent un rôle dans le mécanisme de la dysfonction cognitive dans la MA prodromale.

Thesis resume

Alzheimer's disease (AD) is the most frequent cause of neurodegenerative disease leading to global cognitive decline that causes dysfunction of large-scale networks from the early stages of the disease. Although early typical AD is characterized by local deposition of tau protein within the medial temporal lobe, this regional change causes the failure of a widespread network. Recent theories about pathology in neurodegenerative diseases propose that local network dysfunction is part of the physiopathological mechanism that spreads molecular and abnormal functional changes towards un-impaired networks. Using resting-state fMRI static functional connectivity, the neural correlates of early cognitive impairment in AD have been well documented. However, it remains unexplored whether pathogenic processes linked to the presence of genetic risk factors of AD as the Apolipoprotein ε 4 alleles, and molecular markers like β-Amyloid and p-tau relate to dynamic functional connectivity (dFC) changes within distributed resting-state networks, and how this is related to impaired memory. Our goal was to understand dFC correlates of mild cognitive dysfunction in AD using fMRI. We analyzed two datasets, both issued from the large-scale EU Innovative Medicine Initiative “PharmaCog”: A) A first dataset uses sleep deprivation as a cognitive challenge model of AD to understand the relation between dFC and reversible cognitive changes; B) A second dataset explores the link between molecular markers of AD, and macroscale or network-level factors using dFC to understand the mechanism of early cognitive decline in patients with amnestic mild cognitive impairment (aMCI), including prodromal AD. In a first study, we found that subject by subject global dFC slows down after 24 h of sleep deprivation, and that the dynamics of a frontoparietal network correlate with cognitive performance in sustained attention. These findings suggest that SD leads to subject-specific changes in dFC of a localized network. In the second study, we found that modular dFC speed of parieto-fronto-temporal and occipito-temporal dFC modules is related to cognitive performance. We also found that cognitive performance in working memory correlates positively with the speed of a parietal-frontal-temporal dFC module, and context-free memory performance with speed within a temporal dFC module. However, performance in working memory and context-free memory domains are also both negatively correlatedwith rs-dFC speed of an occipito-temporal module. There is also synergy between the effect on cognition between modular rs-dFC and a molecular factor that combines APOE status with CSF biomarkers β-Amyloid and p-tau. Thus, modular dFC appears as a promising new method to explore synergic effects between molecular-level markers of AD and network dFC. These results suggest that molecular changes of AD in combination with macroscale network-level factors play a role in the mechanism of cognitive dysfunction in prodromal AD.