Soutenance de thèse de BERMUDEZ Julien
Titre de thèse
CD146 / CD146 soluble : cible et acteur dans la fibrose pulmonaire des patients atteints de sclérodermie systémique
CD146 / soluble CD146 : target and actor of pulmonary fibrosis in systemic sclerosis
Résumé de la thèse
La sclérodermie systémique (SSc) est une pathologie auto-immune caractérisée par une fibrose d'organe, l'atteinte interstitielle pulmonaire de la SSc (SSc-PID) en est la première cause de mortalité. Le rôle de CD146 a été mis en évidence dans l'atteinte cutanée de la SSc. L'objectif de notre travail a été d'évaluer le rôle de CD146 dans la PID de la SSc.
Nous avons réalisé une revue de la littérature montrant le rôle de CD146 dans les pathologies inflammatoires pulmonaires. Dans la SSc, des données de notre équipe montrent que CD146 régule la fibrose cutanée et qu'un taux bas de CD146 soluble est associé à l'atteinte pulmonaire. Suite à ces résultats, nous avons évalué comment CD146 est impliqué dans le processus de fibrose et avons mis en évidence que CD146 interagit avec la voie du stress oxydatif et Wnt/β-caténine.
Par la suite nous avons prouvé que CD146 est impliqué dans la SSc-PID en comparant des souris CD146 knock-out et sauvages après induction d'une fibrose pulmonaire. L'absence de CD146 diminue la fibrose pulmonaire du fait notamment d'une diminution de l'angiogenèse. Nous avons confirmé ce résultat sur une cohorte rétrospective de patients SSc-PID montrant que CD146 est corrélé à la fonction respiratoire et est sous-exprimé dans les poumons. Ce résultat a été confirmé sur une cohorte prospective de SSc-PID. CD146 est donc un facteur clé de la SSc-PID et pourrait aussi constituer un marqueur diagnostic ou une cible thérapeutique.
Enfin nous avons mis en évidence la présence d'auto-anticorps anti-CD146 (AACD146) chez des patients avec SSc, notamment en cas d'exposition professionnelle. Ce résultat a été confirmé chez des travailleurs exposés à la silice ou amiante. AACD146 serait donc un outil diagnostic de la SSc et un marqueur d'exposition professionnelle.
CD146 est donc un potentiel un outil diagnostic ou thérapeutique dans la SSc-PID. Il constitue donc un axe de recherche prometteur pour la prise en charge et le développement de thérapeutiques dans la SSc-PID.
Thesis resume
Systemic sclerosis (SSc) is an autoimmune disease characterized by organ fibrosis, in which interstitial lung disease (SSc-ILD) is the leading cause of death. The role of CD146 has been demonstrated in skin fibrosis of SSc. The aim of our work was to evaluate the role of CD146 in SSc-ILD.
We carried out a literature review showing the role of CD146 in inflammatory lung diseases. In SSc, data from our team show that CD146 regulates skin fibrosis and that low levels of soluble CD146 are associated with lung involvement. Following these results, we assessed how CD146 is involved in the fibrosis process and highlighted that CD146 interacts with the oxidative stress pathway and Wnt/β-catenin.
Subsequently, we demonstrated that CD146 is involved in SSc-ILD by comparing CD146 knock-out and wild-type mice after induction of pulmonary fibrosis. The absence of CD146 decreased pulmonary fibrosis, notably due to reduced angiogenesis. We confirmed this result in a retrospective cohort of SSc-ILD patients, showing that CD146 correlates with respiratory function and is under expressed in the lungs. This result was confirmed in a prospective cohort of SSc-ILD patients. CD146 is therefore a key factor in SSc-ILD and could also constitute a diagnostic marker or therapeutic target.
Finally, we demonstrated the presence of anti-CD146 autoantibodies (AACD146) in patients with SSc, particularly in cases of occupational exposure. This result was confirmed in workers exposed to silica or asbestos. AACD146 would therefore be a diagnostic tool for SSc and a marker of occupational exposure.
CD146 is therefore a potential diagnostic or therapeutic tool in SSc-PID. It represents a promising line of research for the management and development of therapeutics in SSc-PID.