Soutenance de thèse de SAHLI Wided

Résumé de la thèse

Introduction : Le SARS-CoV-2 est un virus respiratoire qui a émergé en 2019, responsable d'une maladie appelée COVID-19, associée à une dérégulation sur le plan clinique et immunologique. La sévérité est caractérisée par un syndrome de détresse respiratoire aigüe et une forte activation immunitaire à l'origine de l'orage cytokinique. Fait intéressant, une éosinopénie a caractérisé les patients COVID-19 à l'admission. Le rôle des éosinophiles ainsi que les facteurs qui sous-tendent l'éosinopénie liée à l'infection par le SARS-CoV-2 restent encore mal connus.
Objectif : Notre démarche consiste à mieux caractériser l'implication des éosinophiles à travers une revue de la littérature pendant l'infection ou la vaccination et via des modèles in vitro et ex-vivo réalisé sur des patients COVID-19 positifs.
Résultats : Nos recherches bibliographiques ont mis en évidence la dualité fonctionnelle liée à l'hétérogénéité des réponses des éosinophiles, ce qui en fait des acteurs clés dotés d'un potentiel à la fois protecteur et délétère. En s'activant, les éosinophiles contribuent à la défense antivirale: la libération de cytokines de type 2 telles que l'IL-13, la sécrétion de protéines granulaires ayant des propriétés antivirales comme la neurotoxine dérivée des éosinophiles et la protéine cationique des éosinophiles, ainsi que leur capacité à agir en tant que cellules présentatrices d'antigènes. À l'inverse, leur recrutement excessif au niveau des tissus peut provoquer des lésions tissulaires. Les éosinophiles peuvent également interférer avec l'immunité adaptative en modulant l'activité des lymphocytes T. Fait intéressant, les personnes asthmatiques ne semblent pas être plus à risque de développer une forme sévère de la COVID-19. En revanche, dans le contexte de la vaccination, nous avons mis l'accent sur les différents cas rapportés d'immunopathologie à éosinophiles généralement contrôlées par l'administration de corticostéroïdes, d'antihistaminiques ou de thérapies ciblant l'IL-5, et évitées en modifiant les adjuvants et/ou les excipients utilisés dans la conception vaccinale.
Dans notre étude clinique, l'immunophénotypage des éosinophiles réalisé sur les patients a révélé que la sévérité est associée à une expression accrue des molécules de transmigration, notamment le CD62L. L'activation des éosinophiles a été caractérisée par une surexpression de PD-L1, dont l'élévation s'est maintenue sur plusieurs mois, en particulier chez les formes graves. Un tel profil activé (surexpression de CD69 et PD-L1) a également été observé après stimulation d'éosinophiles par le SARS-CoV-2 in vitro. Par ailleurs, nous avons rapporté pour la première fois l'infection des éosinophiles par le SARS-CoV-2. Toutefois, le virus ne parvient pas à y établir une réplication active, et reste confiné dans une structure membranaire intracellulaire. Cette infection abortive n'entraine ni effet cytopathique visible ni altération de l'activité métabolique. Néanmoins, cette interaction est associée à la dégranulation et la libération de cytokines pro-inflammatoires, notamment l'IL-6, dont les niveaux sont amplifiés en présence de PBMCs. Par ailleurs, la stimulation des éosinophiles a induit l'expression de cytokines de type Th2 qui augmente en présence de neutrophiles ou de PBMCs. En outre, les neutrophiles par leurs médiateurs solubles contribuent à la production d'IL-1β par les éosinophiles, soulignant une synergie intercellulaire dans l'amplification de l'inflammatoire. Enfin, le SARS-CoV-2 active la transcription du TGF-β et d'ECP par les éosinophiles, suggérant une réponse profibrosante.
Conclusion : ces travaux de thèse fournissent la première preuve de l'infection des éosinophiles par le SARS-CoV-2 et mettent en évidence leur contribution potentielle dans l'inflammation ainsi que dans la fibrose, bien qu'un effet antiviral puisse également exister. Ceci pourraient participer à une meilleure prise en charge et une optimisation de la gestion thérapeutique.