Soutenance de thèse de Samira MCHINDA

La myéline est une membrane qui isole et protège les fibres nerveuses. Composant majoritaire de la substance blanche (SB) et constituée de lipides (70%) et de protéines (30%), la myéline joue un rôle essentiel dans la bonne conduction de l’influx nerveux dans le système nerveux central (SNC). Son altération peut engendrer des handicaps sérieux et sa caractérisation in vivo est un enjeu majeur pour plusieurs pathologies neurodégénératives. L’Imagerie par Résonance Magnétique (IRM) se positionne comme une modalité de choix pour l’imagerie des tissus biologiques en raison de son caractère non invasif, non irradiant et multiple contrastes. Cependant les structures organisées telles que la myéline possèdent un signal RMN qui s’annule rapidement en raison d’un temps de relaxation transversal très court (T2 << ms). Ainsi, les techniques IRM anatomiques conventionnelles ne sont pas adaptées pour imager et quantifier de telles structures. Plusieurs techniques avancées ont été proposées, au rang desquelles on note l’imagerie de diffusion, les techniques d’imagerie de relaxométrie T2 (e.g. Myelin Water Fraction, MWF) et l’imagerie de transfert d’aimantation (MT), qui se positionnent comme les trois méthodes les plus reconnues à ce jour. Ces techniques IRM reposent sur la détection indirecte des protons de la myéline grâce à leurs interactions avec ceux de l’eau libre. Bien que ces techniques permettent de discriminer la SB d’apparence normale de la SB anormale, elles ne sont pas spécifiques et ne permettent pas une caractérisation satisfaisante de la myéline. Sur la base de l’imagerie MT, une nouvelle méthode d’imagerie – le transfert d’aimantation inhomogène (ihMT) - a été développée. La technique ihMT permet d’isoler de manière sélective le signal associé à certaines macromolécules en exploitant les processus de couplage dipolaire dont elles font l’objet, sur la base de leur durée de vie caractérisée par le temps de relaxation dipolaire, T1D. Les valeurs de T1D relativement longues dans les structures myélinisées permettent d’obtenir des images sélectives de la myéline. L’objectif de cette thèse est le développement de séquences IRM ihMT 3D optimisées en termes de sensibilité et de spécificité à la myéline en vue d’une application en clinique. Pour cela, nous avons tout d’abord développé des modèles physiques (calculs analytiques et calculs numériques avec Matlab) basés sur la théorie de saturation des spins dans les solides, qui décrivent l’évolution du signal ihMT au cours du temps en fonction des paramètres tissulaires et pour des paramètres réalistes de séquences IRM cliniques. Grâce à ce modèle théorique, nous avons alors implémenté une séquence ihMT 3D optimisée sur un scanner IRM 1,5T. Les paramètres optimaux ont permis d’aboutir à un protocole haute résolution du cerveau entier, qui présente une sensibilité accrue aux structures myélinisées, en ~15 minutes. Puis nous avons étendu ce travail d’optimisation à 3T. Les paramètres optimaux à 3T ont également permis d’obtenir un protocole haute résolution du cerveau entier, présentant un compromis entre haute sensibilité aux structures myélinisées et sensibilité réduite aux inhomogénéités de champ B1. Afin d’évaluer le potentiel clinique de la technique ihMT comme biomarqueur de la myéline, nous avons appliqué la séquence ihMT 3D optimisée à 1,5T dans une étude sur une cohorte de patients atteints de sclérose en plaques de forme Récurrente-rémittente (RR), au cours de laquelle nous avons cherché à mettre en évidence et à suivre au cours du temps les processus de démyélinisation et de remyélinisation spontanées. Les résultats de cette étude (toujours en cours) présentés dans ce manuscrit sont préliminaires mais une diminution significative du signal ihMT est observée dans les lésions en comparaison à la SB d’apparence normale notamment.

Myelin is a membrane that insulates and protects nerve fibres. As a major component of white matter (SB) and composed of lipids (70%) and proteins (30%), myelin plays an essential role in the proper conduction of nerve impulses in the central nervous system (CNS). Its alteration can lead to serious disabilities and its in vivo characterization is a major issue for several neurodegenerative diseases. Magnetic Resonance Imaging (MRI) is positioned as a preferred modality for imaging biological tissues because of its non-invasive, non-irradiating and multiple contrasts. However, organized structures such as myelin have an NMR signal that quickly cancels out due to a very short transverse relaxation time (T2 <<< ms). Thus, conventional anatomical MRI techniques are not suitable for imaging and quantifying such structures. Several advanced techniques have been proposed, including diffusion imaging, T2 relaxation imaging techniques (e.g. Myelin Water Fraction, MWF) and magnetization transfer imaging (MT), which are the three most recognized methods to date. These MRI techniques are based on the indirect detection of myelin protons through their interactions with those of free water. Although these techniques discriminate between normal and abnormal SB, they are not specific and do not allow for a proper characterization of myelin. Based on MT imaging, a new imaging method - inhomogeneous magnetization transfer (ihMT) - has been developed. The ihMT technique makes it possible to selectively isolate the signal associated with certain macromolecules by exploiting the dipolar coupling processes to which they are subjected, on the basis of their lifetime characterized by the dipolar relaxation time, T1D. The relatively long T1D values in myelinated structures provide selective images of myelin. The objective of this thesis is the development of 3D ihMT MRI sequences optimized in terms of sensitivity and specificity to myelin for clinical application. To do this, we first developed physical models (analytical calculations and numerical calculations with Matlab) based on the theory of saturation of spins in solids, which describe the evolution of the ihMT signal over time as a function of tissue parameters and for realistic parameters of clinical MRI sequences. Using this theoretical model, we then implemented an optimized a 3D ihMT sequence on a 1.5T MRI scanner. The optimal parameters resulted in a high-resolution protocol of the whole brain, which has increased sensitivity to myelinated structures, in ~15 minutes. Then we extended this optimization work to 3T. Optimal parameters at 3T also resulted in a high-resolution protocol for the whole brain, with a compromise between high sensitivity to myelinated structures and reduced sensitivity to B1 field inhomogeneities. To evaluate the clinical potential of the ihMT technique as a myelin biomarker, we applied the 1.5T optimized 3D ihMT sequence in a study of a cohort of patients with relapsing-remitting multiple sclerosis (RR), in which we sought to identify and monitor the processes of spontaneous demyelination and remyelination over time. The results of this study (still ongoing) presented in this manuscript are preliminary but a significant decrease in the ihMT signal is observed in lesions compared to normal appearing SB in particular.