Soutenance de thèse de Isabelle LAMBERT

Le sommeil joue un rôle majeur dans la consolidation mnésique, processus qui permet à la mémoire de se stabiliser sur le long-terme. Le sommeil jouerait notamment un rôle important dans la consolidation de la mémoire déclarative dans laquelle les structures temporales internes, l’hippocampe au premier plan, ont un rôle clé. Une des hypothèses majeures actuelles est que la consolidation mnésique à long-terme s’effectue grâce à un dialogue hippocampo-néocortical au cours du sommeil lent. Le couplage temporel entre des activités de haute fréquence hippocampiques appelées « ripples », les fuseaux du sommeil générés dans le thalamus et les ondes lentes corticales a été proposé comme vecteur de ce dialogue. Des études sur le rongeur ont mis en évidence qu’une rupture ou un renforcement de ce couplage induisait une altération ou un renforcement, respectivement, de la mémorisation à long-terme. Les anomalies électriques cérébrales induites par l’épilepsie ont des caractéristiques qui peuvent perturber ce dialogue hippocampo-néocortical. L’épilepsie est une pathologie neurologique fréquente qui se caractérise par une hyperexcitabilité anormale de réseaux neuronaux, se manifestant par des crises et par des pointes intercritiques, anomalies se produisant entre les crises. La forme la plus fréquente d’épilepsie focale touche les régions temporales internes. Elle est fréquemment associée à des troubles de la mémoire déclarative et parfois à une atteinte sélective de la consolidation à long-terme appelée « oubli accéléré à long-terme ». L’objectif de cette thèse est d’identifier si les pointes intercritiques survenant au cours du sommeil lent ont un impact négatif sur les processus de consolidation mnésique à long-terme. Dans une première étude, nous avons étudié les modifications des réseaux de pointes intercritiques au cours du sommeil lent par rapport à la veille sur des enregistrements EEG intracrâniens en stéréoélectroencéphalographie (SEEG). Nous avons montré que la fréquence des pointes augmente au cours du sommeil lent dans l’ensemble des régions cérébrales mais de façon plus importante dans la région temporale interne, qu’elle fasse partie ou non de la zone épileptogène, ce qui suggère que cette région a des caractéristiques d’excitabilité au cours du sommeil lent propices à la surproduction de pointes intercritiques. Dans une deuxième étude, nous avons prospectivement étudié les capacités de consolidation mnésique à long-terme chez 20 patients enregistrés en SEEG dans le cadre du bilan préchirurgical d’une épilepsie pharmaco-résistante. La fréquence des pointes intercritiques hippocampiques au cours du sommeil lent était négativement corrélée à la rétention d’informations verbales à un délai d’une semaine. L’analyse multivariée a mis en évidence que l’effet pathologique des pointes au cours du sommeil lent est particulièrement marqué lorsque le nombre de crises est faible. Dans une troisième étude, nous avons étudié si l’effet négatif des pointes intercritiques au cours du sommeil sur la consolidation mnésique était dû à la diminution des fuseaux hippocampiques. La fréquence des fuseaux était négativement corrélée aux pointes dans l’hippocampe droit mais pas dans l’hippocampe gauche. Nous n’avons pas retrouvé de corrélation entre la fréquence des fuseaux dans l’hippocampe et les performances mnésiques, ce qui suggère que l’effet pathogène des pointes sur la consolidation n’est pas dû à une relation linéaire entre fuseaux et pointes. Dans leur ensemble, nos résultats montrent donc que l’activation des pointes intercritiques au cours du sommeil lent au sein des régions temporales internes a un impact négatif sur la consolidation mnésique à long-terme, par un mécanisme qui ne se limite pas à l’effet négatif des pointes sur les fuseaux. Mieux identifier les marqueurs du dialogue hippocampo-neocortical chez le patient souffrant d’épilepsie permettrait de mieux définir l’effet des pointes sur la consolidation mnésique.

Both in animals and humans, sleep plays a key role in memory consolidation, i.e. the process allowing a long-term stabilization of memory. Sleep would be particularly important for consolidation of declarative memory. Medial temporal regions, particularly hippocampus, are major actors of declarative memory. According to one of the main current hypotheses, long-term memory consolidation is the result of hippocampal-neocortical dialogue occurring during non-rapid eye movement (NREM) sleep. Temporal coupling between hippocampal ripples, i.e. high frequency oscillations, sleep spindles generated in thalamus, and cortical slow waves is proposed to support hippocampal-neocortical dialogue. Studies in rodents showed that disruption or enhancement of this coupling respectively impaired or improved long-term memory consolidation. Electric anomalies in brain systems occurring during epilepsy may specifically impair this hippocampal-neocortical dialogue. Epilepsy is a frequent neurological disorder which results from abnormal hyperexcitability of neuronal networks. This abnormal activation is represented by epileptic seizures and interictal spikes which are anomalies occurring between seizures. One of the most frequent type of epilepsy is mesio-temporal lobe epilepsy (MTLE). MTLE is often associated to impairment of declarative memory and sometimes to a selective impairment of long-term memory consolidation called “accelerated long-term forgetting”. The aim of this thesis is to determine whether interictal spikes occurring during NREM sleep negatively impact long-term memory consolidation processes. In the first study, we investigated changes of interictal spikes networks during NREM sleep compared to waking in intracranial EEG recordings with stereoelectroencephalography (SEEG). We showed that interictal spike frequency increased during NREM sleep in all brain regions but was higher in medial temporal region, inside or outside the epileptogenic zone, than in neocortical regions. These results suggest that changes of excitability during NREM sleep in medial temporal region increase production of interictal spikes more specifically in this region. In the second study, we prospectively investigated memory consolidation in 20 patients with drug-resistant epilepsy recorded with SEEG for presurgical investigation. We showed that hippocampal interictal spikes frequency during NREM sleep was negatively correlated to retention of verbal memory over one week. Multivariate analysis showed that hippocampal interictal spikes during NREM sleep impaired memory consolidation when the number of seizures was relatively low. In the third study, we investigated whether the fact interictal spikes during sleep impaired memory consolidation was due to decrease of hippocampal spindles. Surprisingly, hippocampal spindles were negatively correlated to hippocampal interictal spikes only in right hippocampi but not in left ones. This result highlights that the relationship between interictal spikes and spindles is complex. We found no correlation between spindle frequency and verbal memory performance, suggesting that the negative effect of spikes on consolidation is not due to a direct effect of spikes on spindles. Taken as a whole, our results showed that the activation of interictal spikes in medial temporal regions during NREM sleep has a negative impact on long-term memory consolidation. However, this effect is not directly explained by the effect of interictal spikes on hippocampal spindles. To better understand the effect of interictal spikes on memory consolidation, we need to better identify markers of hippocampal-neocortical dialogue in patients with epilepsy.