Soutenance de thèse de Issifou YAYA

Contexte : Le VHC et le VIH créent un état d’inflammation systémique chronique favorisant des complications hépatiques importantes telles que la fibrose hépatique, la cirrhose ou le carcinome hépatocellulaire (CHC), mais aussi des troubles métaboliques. Le genre influence l’évolution de l'infection chronique par le VHC avec une progression de la maladie hépatique plus rapide chez les hommes que chez les femmes. L’arrivée des antiviraux à action directe (AAD) a révolutionné la prise en charge du VHC avec des taux de réponse à ces traitements élevés (90-95%) et une très bonne tolérance. Objectifs : Les objectifs principaux de cette thèse sont les suivants : 1) analyse de l’évolution du profil épidémiologique des patients coinfectés VIH-VHC initiant le traitement de l’hépatite C chez à l’ère de AAD ; 2) l’évaluation de l’impact des comportements de santé et des styles de vie sur l’évolution clinique de la maladie hépatique chez les patients coinfectés par le VIH et le VHC (risque de fibrose du foie avancée, risque de surpoids et d’obésité), dans le contexte de la guérison du VHC. Population et données : Pour réaliser cette recherche, j’ai utilisé des données quantitatives collectées de décembre 2005 à novembre 2014 auprès de patients coinfectés VIH-VHC inclus dans la cohorte ANRS CO13 HEPAVIH menée dans 29 centres hospitaliers de France métropolitaine. Résultats : J’ai pu mettre en évidence que le profil des patients coinfectés VIH-VHC initiant un traitement de l’hépatite C a changé en France avec l’évolution des traitements (moins de consommateurs de produits psychoactifs et de personnes ayant un logement instable traitées à l’ère des AAD). Ceci rend compte de l’évolution de la file active des patients coinfectés éligibles au traitement VHC en France Mes travaux ont permis de montrer que, chez les patients coinfectés VIH-VHC, une consommation élevée de café (3 tasses par jour et plus) - qui est un très puissant antioxydant -diminue le risque de fibrose hépatique avancée. Cet effet bénéfique du café est également observé chez les individus présentant un haut risque de fibrose hépatique avancée notamment les patients coinfectés VIH-VHC consommateurs d’alcool et ce, quel que soit le niveau de consommation d’alcool. De plus, mes travaux ont mis en évidence une relation dose-dépendante entre la consommation de cacao et la réduction du risque de fibrose hépatique avancée chez les patients coinfectés VIH-VHC. Ceci renforce non seulement l’hypothèse selon laquelle le café et le cacao exercent une activité anti-inflammatoire ralentissant le processus de fibrogénèse dans les maladies hépatiques chroniques, mais aussi celle selon laquelle le café a un effet modulateur de l’impact négatif de l’alcool sur le risque de fibrose hépatique avancée. Par ailleurs, mes analyses n’ont pas mis en évidence un effet significatif de la consommation de café sur le risque de fibrose hépatique avancée chez les femmes coinfectées VIH-VHC. Les données de la cohorte ANRS CO13-HEPAVIH m’ont aussi permis de montrer que l’obésité – en tant qu’un marqueur de style de vie - augmente le risque de fibrose hépatique avancée chez les patients coinfectés VIH-VHC. Enfin, j’ai pu montrer que dans cette population, la consommation régulière de cannabis était associée à un moindre risque de développement du surpoids et de l’obésité au cours du temps, et que ce risque augmentait après la guérison de l’hépatite C, ceci confirmant certaines observations faites en pratique clinique. Conclusion : Ces résultats soulignent la nécessité de prendre en compte dans le suivi clinique des patients coinfectés VIH-VHC leurs comportements de consommation et, plus généralement, leurs styles de vie. Des interventions pour modifier certains styles de vie et comportements ont le potentiel de diminuer le risque de survenue ou d’aggravation de comorbidités, en particulier après la guérison VHC, à présent atteignable pour la plupart des patients.

Background: HIV and HCV are associated with chronic systemic inflammation that promotes major liver complications such as hepatic fibrosis, cirrhosis or hepatocellular carcinoma (HCC), as well as metabolic disorders including obesity. Gender influences the evolution of chronic HCV infection with faster progression of liver disease in men than in women. The advent of direct-acting antivirals (DAA) has revolutionized HCV management with high clearance rates (close to 90-95%) and very good tolerance. Eradication of HCV in coinfected patients is now an achievable goal. Objectives: The main objectives of this thesis are the: (i) analysis of the evolution of the epidemiological profile of coinfected HIV-HCV patients initiating hepatitis C treatment in the era of DAA; (ii) assessment of the impact of health behaviors and lifestyles on the clinical course of liver disease in HIV-HCV coinfected patients (risk of advanced liver fibrosis, risk of overweightness and obesity), in the context of HCV clearance. Populations and data: To carry out this research, I used quantitative data collected between December 2005 and November 2014 on coinfected HIV-HCV patients included in the ANRS CO13 HEPAVIH cohort which was conducted in 29 hospitals in metropolitan France. Results: I highlighted that the profile of HIV-HCV coinfected patients initiating treatment for hepatitis C has changed in France with the evolution of treatments (fewer consumers of psychoactive substances and fewer people with unstable housing are being treated in the DAA era). This reflects the evolution of the coinfected patient population eligible for HCV treatment in France. My work has shown that, in HIV-HCV coinfected patients, high coffee consumption (3 cups per day and more) - which has very powerful antioxidant properties - is associated with lower risk of advanced liver fibrosis. This beneficial effect of coffee is also observed in individuals at high risk of advanced liver fibrosis including HIV-HCV coinfected patients who consume alcohol, irrespective of the level. In addition, my work has demonstrated a dose-dependent relationship between cocoa consumption and reduced risk of advanced liver fibrosis in coinfected HIV-HCV patients. This not only reinforces the hypothesis that coffee and cocoa exert an anti-inflammatory activity, slowing down the fibrogenesis process in chronic liver disease, but also that coffee has a modulatory effect on the negative impact of alcohol on the risk of advanced liver fibrosis. Furthermore, my analyses did not reveal any significant effect of coffee consumption on the risk of advanced liver fibrosis in coinfected HIV-HCV women. Data from the ANRS CO13-HEPAVIH cohort have also shown that obesity - as a lifestyle marker – is associated with increased risk of advanced liver fibrosis in coinfected HIV-HCV patients. Finally, I was able to show that in this population, regular cannabis use is associated with a lower risk of overweightness and obesity over time, but that this risk increased after HCV cure, confirming observations made in clinical practice. Conclusion: These results highlight the need for care providers to take into consideration the consumption behaviors, and more generally, lifestyles of HIV-HCV coinfected patients during clinical follow-up. Interventions to change certain lifestyles and behaviors have the potential to reduce the risk of developing or worsening comorbidities, particularly after HCV recovery, which is something now achievable for most patients. Improved clinical monitoring and weight control measures are needed to reduce the risk of overweightness and metabolic disorders in this population.