Soutenance de thèse de Pauline BROCHET

La maladie de Chagas est une maladie parasitaire endémique d’Amérique Latine causée par Trypanosoma cruzi. Bien que la majorité des individus infectés demeurent asymptomatiques tout au long de leur vie, environ 30 % d'entre eux développent des formes cardiaques particulièrement graves, connues sous le nom de Cardiomyopathies Chagasiques Chroniques (CCC), pour lesquelles aucun traitement efficace n'a encore été trouvé. Ces cardiomyopathies se caractérisent par une inflammation exacerbée du muscle cardiaque, principalement provoquée par un infiltrat immunitaire composé en grande partie de lymphocytes Th1, de lymphocytes B et de macrophages. Afin de mieux comprendre le processus pathogénique lié aux CCC, nous avons réalisé différentes analyses omiques, incluant génomique, transcriptomique méthylomique. Ces analyses ont été effectuées sur des échantillons cardiaques prélevés chez des individus sains ainsi que chez des patients atteints de CCC. Individuellement, elles nous ont permis de caractériser les processus biologiques impliqués dans les CCC, ainsi que de confirmer l’implication d’éléments épigénétiques, incluant la méthylation de l’ADN et l’expression d’ARN non codant. Des comparaisons entre les profils épigénomiques et transcriptomiques ont confirmé leur importance dans la régulation génétique des CCC. Ces résultats nous ont conduits à effectuer une intégration multi-omiques conduite sur ces données en utilisant l'outil MOFA+. Cette approche a mis en évidence des mécanismes communs à différents patients, tout en identifiant des aspects pathologiques spécifiques à certains d’entre eux. Cela suggère que divers processus biologiques distincts peuvent conduire au même phénotype final. L’ensemble des études menées dans ce projet ont contribué à une meilleure compréhension du processus pathogénique associé aux CCC et ont ouvert la voie à de nouvelles hypothèses quant au développement de cette maladie.

Chagas disease is a parasitic disease endemic to Latin America, caused by Trypanosoma cruzi. Although most of infected individuals stay asymptomatic during their lives, around 30% develop particularly severe cardiac forms, known as Chronic Chagasic Cardiomyopathies (CCC), for which no effective treatment has yet been found. These cardiomyopathies are characterized by an exacerbated inflammation of the heart muscle, mainly caused by an immune infiltrate mostly composed of Th1 lymphocytes, B lymphocytes and macrophages. To gain a better understanding of the pathogenic process associated with CCC, we performed various omics analyses, including genomics, transcriptomics and methylomics. These analyses were carried out on cardiac samples taken from healthy individuals as well as CCC patients. Individually, they enabled us to characterize the biological processes involved in CCC, as well as confirming the involvement of epigenetic elements, including DNA methylation and non-coding RNA expression. Comparisons between epigenomic and transcriptomic profiles confirmed their importance in the genetic regulation associated to CCC. These results led us to perform a multi-omics integration conducting in these omics data using the MOFA+ tool. This approach has highlighted mechanisms common to different patients, while identifying unique pathological aspects in specific cases. This suggests that various distinct biological processes can lead to the same final CCC phenotype. Commonly, all these studies have contributed to a better understanding of CCC and opened the way to new hypotheses regarding the development of this disease.