Ecole Doctorale
Sciences de la Vie et de la Santé
Spécialité
Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
Leptine,Syndrome de Rett,Mecp2,,
Keywords
Leptin,Rett syndrome,Mecp2,,
Titre de thèse
Etude de la contribution de l'hormone adipocytaire leptine dans la pathogénèse du syndrome de Rett
Study of the contribution of the adipocyte hormone leptin in the pathogenesis of Rett syndrome
Date
Wednesday 22 June 2022
Adresse
INMED-INSERM U1249
163 Avenue de luminy
13009 Marseille salle de conférence de l'inmed
Jury
Directeur de these |
M. Jean-luc GAIARSA |
INMED INSERM U 1249 |
Examinateur |
M. Jean-Christophe ROUX |
Inserm UMR-S 1251 - MMG |
Rapporteur |
M. Sébastien BOURET |
UMR-S 1172 |
Rapporteur |
Mme Laurence BODINEAU |
UMR |
Examinateur |
M. Thierry BIENVENU |
Chef de Service Service de Médecine Génomique des Maladies de Système et dOrgane |
Examinateur |
M. Laurent ANIKSZTEIN |
INMED-INSERM |
Résumé de la thèse
Le syndrome de Rett est une pathologie neurodéveloppementale qui touche principalement les filles et représente la seconde cause de déficience intellectuelle dorigine génétique chez la femme. Ce syndrome est caractérisé par un développement normal jusquà environ 18 mois puis une régression se manifestant par une perte du langage, une perte de la marche, des stéréotypes manuelles, des difficultés respiratoires et des crises dépilepsie. Le syndrome de Rett est causé par des mutations sur le gène Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) situé sur le chromosome X, codant pour un régulateur de la transcription, indispensable au développement et au maintien des synapses. Actuellement, aucun traitement nexiste pour cette maladie. Parmi les différentes altérations biologiques et neurochimiques observées dans ce syndrome, des études cliniques et expérimentales ont rapporté des taux anormalement élevés de leptine chez les patientes et les modèles animaux.
La leptine est une hormone libérée principalement par les adipocytes et représente un facteur clé dans le maintien de la balance énergétique. Outre cette fonction canonique, la leptine régule plusieurs autres fonctions telle que lanxiété, la respiration ou encore certains processus cognitifs, qui sont altérés dans le cas de ce syndrome. Par conséquent, des taux anormalement élevés de leptine pourraient contribuer aux altérations observées dans le syndrome de Rett. Lobjectif de ma thèse a été de déterminer le rôle que joue la leptine dans cette pathologie en ciblant le système leptinergique dans un modèle murin de la pathologie (souris déficientes en Mecp2 : Mecp2-/y). Lutilisation de traitement bloquant le transport de la leptine au travers de la barrière hémato-encéphalique pendant la période symptomatique a permis de restaurer la balance excitation/inhibition dans lhippocampe, de prévenir la perte de poids et de ralentir la progression des symptômes respiratoires chez ces souris. Par ailleurs, ladministration de leptine chez des souris sauvages a altéré la balance excitation/inhibition dans lhippocampe et a augmenté le nombre dapnées mimant le phénotype observé chez les souris mutantes.
Ce travail a permis de mettre en évidence un nouveau rôle de la leptine dans la pathogénèse du syndrome de Rett offrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques.
Thesis resume
Rett syndrome is a neurodevelopmental disorder that affects mainly girls and represents the second cause of intellectual disability of genetic origin in women. This syndrome is characterized by normal development until approximately 18 months, followed by a regression manifested by loss of language, loss of walking, hand stereotypies, breathing difficulties and epileptic seizures. Rett syndrome is caused by mutations in the Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2) gene located on the X chromosome, and encoding for a transcriptional regulator, essential for the development and maintenance of synapses. Currently, there is no cure for this disease. Among the various biological and neurochemical alterations observed in this syndrome, clinical and experimental studies have reported abnormally elevated levels of leptin in patients and animal models.
Leptin is a hormone released mainly from adipocytes and represents a key factor in maintaining energy balance. In addition to this canonical function, leptin regulates several other functions such as anxiety, breathing or cognitive processes, which are altered in the case of this syndrome. Therefore, abnormal elevated leptin levels could contribute to the alterations observed in Rett syndrome. The objective of my thesis was to determine the role played by leptin in this pathology by targeting the leptinergic system in a mouse model of the pathology (mice deficient in Mecp2: Mecp2-/y). Treatment aimed at blocking leptin transport across the blood-brain barrier during the symptomatic period restored the excitation/inhibition balance in the hippocampus, prevented weight loss and slowed the progression of respiratory symptoms of Mecp2-/y mice. Conversely, leptin of wild-type mice altered the excitation/inhibition balance in the hippocampus, led to weight loss and increased the number of apneas mimicking the phenotype observed in mutant mice.
This work has revealed a new role for leptin in the pathogenesis of Rett syndrome, thus offering new therapeutic perspectives.