Soutenance de thèse de Kenneth OMABE

La protéine tumorale à contrôle translationnel (TCTP) est une protéine multifonctionnelle impliquée dans la transformation maligne, la progression du cancer et la résistance au traitement. a depuis émergé une cible potentielle de médicament dans la thérapie CRPC. Au cours de ma thèse, je montre que l'expression du TCTP est bien corrélée avec la réponse du PC aux agents endommageant l'ADN (rayonnements ionisants-IR). Pour mieux comprendre comment le TCTP influence les réponses du PC à l'IR, j'ai effectué un profilage protéomique des réseaux interagissant avec le TCTP de partenaires protéiques en utilisant l'immunoprécipitation-spectrométrie de masse (IP/MS) en utilisant 4 (quatre) lignées cellulaires PC différentes imitant différents stades de la maladie . Nous avons identifié un large éventail de partenaires protéiques TCTP. Cette interaction est élargie de manière différentielle pour inclure davantage d'interacteurs nouveaux à mesure que la maladie passe d'une phase normale à une phase sensible à la castration (CS) et résistante à la castration (CR). En outre, les analyses d'enrichissement fonctionnel indiquent que ces nouveaux partenaires sont enrichis en fonctions de biogenèse des ribosomes, de régulation transcriptionnelle, d'initiation de la traduction et de réponse au stress génotoxique. Nous avons en outre effectué le dosage Gamma-H2AX en utilisant la microscopie à fluorescence. Les données révèlent que l'inhibition du TCTP à l'aide d'un oligonucléotide antisens dans le modèle CR pc a provoqué la persistance des foyers yH2AX induits par les rayonnements ionisants (IR) par rapport au témoin. De même, les cellules appauvries en TCTP ont significativement montré une viabilité réduite en réponse à des doses variées (IR) à différents moments après l'irradiation. Ensemble, nos résultats montrent que le TCTP module la radiosensibilité de la cellule PC par le biais de la régulation de la réparation des dommages à l'ADN dans le PC et met en évidence le TCTP comme cible thérapeutique pour compléter l'efficacité des agents endommageant l'ADN dans le traitement du cancer.

Translationally controlled Tumour protein (TCTP) is a multifunctional protein involved in malignant transformation, cancer progression and therapy resistance and has been identified as an AR-independent driver of CRPC progression through diverse mechanisms such as regulation of apoptosis, DNA repair and cancer drug resistance and has since emerged a potential drug target in CRPC therapy. During my PhD, I show that TCTP expression correlates well with PC response to DNA damaging agents (Ionizing radiation-IR). To further understand the how TCTP influences PC responses to IR, I performed a proteomic profiling of TCTP interacting networks of protein partners using immunoprecipitation-mass-spectrometry (IP/MS) using 4 (four) different PC cell lines mimicking different stages of the disease. We identified a wide spectrum of TCTP protein partners. This interaction is differentially expanded to include more novel interactors as the disease progress from normal, to castration sensitive (CS) and castration resistant (CR) phases. Furthermore, functional enrichment analyses indicate that these novel partners are enriched in ribosome biogenesis, transcriptional regulation, translation initiation, and genotoxic stress response functions. We further performed Gamma-H2AX assay using fluorescence microscopy. Data reveals that inhibition of TCTP using Antisense Oligonucleotide in CR pc model caused the persistence of yH2AX foci induced by ionizing radiation (IR) compare to control. Similarly, TCTP-depleted cells significantly showed decreased viability in response to varied doses (IR) at different time points post-irradiation. Put together, our results show that TCTP modulates the radiosensitivity of PC cell through the regulation of the DNA damage repair in PC and highlights TCTP as therapeutic target to complement the efficacy of DNA damaging agents in cancer treatment.