Soutenance de thèse de Noushin MOSSADEGH RASHTI

Les macrophages sont des cellules de l’immunité innée et sont localisés dans la majorité des organes du corps, présentant des fonctions spécifiques dépendant de leur lieu de résidence. Il est aujourd’hui admis qu’en plus de leur fonction immunologique, les macrophages ont aussi des rôles clés dans le développement, le maintien de l’homéostasie et la régénération tissulaire, contribuant ainsi aux bons fonctionnement de divers organes, incluant les gonades. Chez les mâles, les testicules sont le site de production des hormones masculines et des spermatozoïdes. Les testicules sont considérés comme un organe immuno-privilégié et par conséquent, ont cette nécessité de protéger de tous contacts les spermatozoïdes des cellules immunitaires, qui pourraient induire une auto-immunité et donc l’infertilité. Les macrophages testiculaires (tMφ) représentent la plus abondante des populations du système immunitaire dans les testicules des mammifères et contribuent à maintenir ce statut d’organe immuno-privilégié en produisant des cytokines immunosuppressives, comme l’IL-10 et TGF-β, et une faible expression de cytokines pro-inflammatoires. Pour ces raisons, les tMφ peuvent être considérés comme des “ gardiens de la fertilité”. Dans les testicules adultes, deux différentes populations de macrophages, nommées interstitiels et péritubulaires, ont été identifiées en se basant sur leurs morphologies et localisations distinctes, mais leurs origines et leur mode de développement et de maintenance reste encore inconnus. Nous avons donc étudié l’origine de ces deux populations, leur émergence et développement ainsi que leur mode de maintenance dans les testicules. En combinant des méthodes de traçage cellulaire et la mise au point d’un modèle de transfert adoptif dans des souriceaux, nous avons démontré que les macrophages d’origine embryonnaire contribuaient exclusivement à la population de tMφ interstitiels dès la naissance. Cette population se développe dans les testicules des souriceaux en proliférant, et nous avons démontré que ce taux de prolifération diminuait au cours du temps en étant compensée par un renouvellement progressif de progéniteurs provenant de la moelle osseuse. Nos résultats ont aussi montré que les tMφ péritubulaires proviennent exclusivement de la moelle osseuse et n’apparaissent que deux semaines après la naissance des souriceaux, soit l’équivalent de la puberté. De façon surprenante, une fois établies dans les testicules, les deux populations de tMφ y restent toute leur vie sans être renouvelées. Nous étudierons prochainement, la fonction de chacune de ces populations potentiellement liée à la régulation de la production de testostérone et de spermatozoïdes, permettant ainsi d’envisager de nouveaux traitements à certains cas d’infertilité masculine.

Macrophages are innate immune cells present in essentially every organ of the body with dedicated tissue specific functions. It is now clear that besides their immune function, macrophages, have major roles in tissue development, homeostasis and regeneration, as well as contributing to many organ specific functions, including in the gonads. In males, the testis are the site of spermatogenesis and male hormone production and can maintain fertility and virility over an extended reproductive period. This organ is considered as an immune-privileged organ and need to protect the contact of the highly immunogenic spermatozoa with immune cells, which could induce auto-immunity and infertility. Testicular macrophages (tMφ) represent the most abundant immune cells in the mammalian testis and contribute to maintaining an immune-privileged environment in the organ by the production of immunosuppressive cytokines, such as IL-10 and TGF-β, and by low expression of pro-inflammatory cytokines. In this respect, tMφ could justify to be regarded as “guardians of fertility”. In the adult testis, two different macrophage populations, called interstitial and peritubular, have been identified based on their distinct tissue localization and morphology, but their developmental origin and mode of homeostatic maintenance are unknown. Here, we examined the postnatal development dynamics, the turnover, and the specific origin of these two tMφ populations. Combining genetic lineage tracing and a neonatal adoptive transfer model, we demonstrate that embryo-derived macrophages persist into the postnatal testis, where they selectively contribute only to the interstitial population but are partially replenished from BM-derived progenitors at later stages, when local expansion has declined. Peritubular tMφ, however, only emerge postnatally from BM-derived progenitors in the prepuberty period. Thus, our observations on peritubular tMφ provide a unique example of a functionally and phenotypically distinct resident macrophage population that populate a dedicated niche that only becomes available after birth. This late seeding is not associated with a short half-life or high turnover that has been described for some short-lived monocyte-derived macrophages, as in steady state, these two populations exhibit long life span and low turnover in the adult testis. We will next focus to the distinct function of each tMφ populations to understand their contribution in autoimmune reactions and idiopathic infertility.