Soutenance de thèse de Iman IBRAHIM

Le désogestrel (DSG) est un puissant promédicament progestatif stéroïdien aux propriétés androgéniques faibles utilisé comme médicament contraceptif oral. Il est métabolisé en un métabolite actif appelé étonogestrel (ETN). L'objectif de cette étude était d'utiliser des champignons pour produire de grandes quantités de métabolites DSG ayant des activités biologiques intéressantes. Une biotransformation à grande échelle suivie d'une purification par chromatographie sur gel de silice et HPLC a été réalisée. Ensuite, les métabolites ont été caractérisés à l'aide d'outils spectroscopiques, ce qui a conduit à l'identification de quatre nouveaux métabolites ayant un potentiel thérapeutique. La biotransformation de DSG (1) avec Cunninghamella blakesleeana a donné 3 nouveaux métabolites (2-4) et un métabolite connu (5), tandis que Cunninghamella elegans a donné un nouveau métabolite (7) et cinq métabolites connus, dont les métabolites 3 et 5, le métabolite 6, qui est ETN, et deux métabolites (8 et 9) précédemment rapportés à partir de la biotransformation de l'ETN en utilisant Cunninghamella blakesleeana et Cunninghamella echinulate. Les composés 1 et 2 ont montré une activité antibactérienne puissante contre Staphylococcus aureus multirésistant aux médicaments, et le composé 1 a également montré une activité antibactérienne significative contre Staphylococcus aureus VRSA résistant à la vancomycine. En outre, le DSG et ses métabolites (3, 5, 6, 7 et 8) ont présenté de puissants effets inhibiteurs de la prolifération des lymphocytes T par rapport au médicament standard prednisolone et une puissante inhibition de la formation de cytokine pro-inflammatoire TNF-α comme par rapport au médicament standard pentoxifilline. L'incubation de DSG ou d'ETN avec des microsomes hépatiques humains avec du kétoconazole, du sulfénazole et du (S) - (+) - N-3-benzylnirvanol, des inhibiteurs sélectifs des enzymes CYP3A4, CYP2C9 et CYP2C19, respectivement, a montré que ces enzymes sont impliquées dans le métabolisme du DSG et de l'ETN. Send feedback History Saved Community

Desogestrel (DSG) is a powerful steroidal progestogen prodrug with low androgenic properties used as an oral contraceptive drug. It is metabolized to an active metabolite called etonogestrel (ETN). The objective of this study was to use fungi for producing high amounts of DSG metabolites having interesting biological activities. Large-scale biotransformation followed by purification using silica gel chromatography and HPLC was achieved. Then the metabolites were characterized using spectroscopic tools, which led to the identification of four new metabolites having therapeutic potential. Biotransformation of DSG (1) with Cunninghamella blakesleeana yielded 3 news metabolites (2-4) and one known metabolite (5), whereas Cunninghamella elegans yielded one new metabolite (7) and five known metabolites, including metabolites 3 and 5, metabolite 6, which is ETN, and two metabolites (8 and 9) previously reported from biotransformation of ETN using Cunninghamella blakesleeana and Cunninghamella echinulate. The compounds 1 and 2 showed potent antibacterial activity against multi-drug resistant Staphylococcus aureus, and compound 1 also showed significant antibacterial activity against vancomycin-resistant Staphylococcus aureus VRSA. In addition, DSG and its metabolites (3, 5, 6, 7, and 8) exhibited potent inhibitory effects of T-cell proliferation in comparison to the standard drug prednisolone and potent inhibition of the formation of pro-inflammatory cytokine TNF-α as compared to the standard drug pentoxifilline. The incubation of DSG or ETN with human liver microsomes with Ketoconazole, Sulphenazole, and (S)-(+)-N-3-Benzylnirvanol, selective inhibitors CYP3A4, CYP2C9, and CYP2C19 enzymes, respectively, have shown that these enzymes are involved in the metabolism of DSG and ETN.