Ecole Doctorale
Physique et Sciences de la Matière
Spécialité
PHYSIQUE & SCIENCES DE LA MATIERE - Spécialité : MATIERE CONDENSEE et NANOSCIENCES
Etablissement
Aix-Marseille Université
Mots Clés
MATERIAUX POREUX,SYNTHESE,ADSORPTION,LIBERATION CONTROLÉE,
Keywords
POROUS MATERIALS,SYNTHESIS,ADSORPTION,DRUG RELEASE,
Titre de thèse
DESIGN DE MATÉRIAUX NANOPOREUX AVANCÉS POUR LA LIBÉRATION CONTROLÉE DE MÉDICAMENTS
DESIGN OF NANOPOROUS ADVANCED MATERIALS FOR CONTROLLED DRUG RELEASE
Date
Friday 18 December 2020
Adresse
robarova 2
04180 Koice
Slovakia XXX
Jury
Directeur de these |
Mme Virginie HORNEBECQ |
Aix-Marseille University |
Directeur de these |
M. Vladimír ZELEňáK |
Pavol Jozef afárik University in Koice |
Rapporteur |
M. Wieslaw ROTH |
Jagiellonian University |
Examinateur |
M. Juraj ČERNáK |
Pavol Jozef afárik University in Koice |
Rapporteur |
M. Freddy KLEITZ |
University of Vienna |
Examinateur |
M. Renaud DENOYEL |
Aix-Marseille University |
Résumé de la thèse
Le développement de systèmes de délivrance de médicaments plus efficaces est un enjeu sociétal important. En effet, en raison du vieillissement de la population, la consommation de médicaments na cessé daugmenter au cours des dernières années et avec elle, le nombre deffets secondaires répertoriés. Une des solutions envisagées à ce problème est le design de vecteurs de médicaments biocompatibles dans lesquels il est possible dintroduire une quantité importante de principes actifs sans leur libération prématurée avant datteindre leur cible. De tels systèmes peuvent ainsi délivrer le médicament directement dans lenvironnement de la cible ce qui permet de réduire la dose associée ainsi que les effets secondaires. Au cours des trente dernières années, plusieurs types de matériaux ont été élaborés dans lobjectif de délivrer des molécules dintérêt pharmaceutique. Parmi les matériaux étudiés, la silice mésoporeuse a été lobjet dune recherche active en raison de ses propriétés uniques. De plus, depuis quelques années, les recherches se sont tournées vers le contrôle de la libération des molécules dintérêt pharmaceutique via lutilisation dun stimulus externe (physique ou chimique). Ainsi, lobjectif de cette thèse a été le design de nouveaux systèmes de libération contrôlée de molécules dintérêt pharmaceutique à base de silices mésoporeuses modifiées par des ligands/groupements qui réagissent à un stimulus externe, photoactifs et pH-sensibles.
Concernant les ligands photoactifs, notre choix sest porté sur des ligands à base dacide cinnamique. Concernant les molécules dintérêt pharmaceutique, nous nous sommes intéressés à un anti-inflammatoire non stéroïdien AINS- (le naproxène). Cette partie du travail de thèse à consister en (i) lélaboration de silices mésoporeuses de type MCM-41 et SBA-12 modifiées par des ligands photocommutables à base dacide cinnamique (synthèse des ligands photoactifs, synthèse de la silice mésoporeuse puis le greffage des ligands à la surface de la silice), (ii) de la caractérisation des matériaux ainsi préparés tant dun point de vue de la structure poreuse (taille et organisation des pores, surface spécifique et volume poreux), de la chimie de surface (greffage des ligands) et de la stabilité des matériaux en phase liquide, (iii) létude des propriétés de relargage des principes actifs. Nous avons ainsi mis en évidence lefficacité de la fermeture et de louverture des pores à laide des ligands photoactifs étudiés. Même si la fermeture de tous les pores ne sest pas avérée totalement efficace, la libération prématurée est limitée.
Concernant les groupements pH-sensibles, ceux-ci sont constitués dun composé organosilane, contenant une amine, greffé à la surface de la silice et de molécules de cyclodextrine qui viennent sempiler sur ce composé organosilane. En fonction du pH, linteraction entre les molécules de cyclodextrine et lorganosilane est modifiée et les pores sont soit ouverts, soit fermés. Comme dans le cas des ligands photocommutables, ce travail a consisté en la synthèse, la fonctionnalisation et la caractérisation de silices méporeuses de type SBA-15. Les propriétés dadsorption, dune molécule chimiothérapeutique, le 5-Fluorouracyl (5-FU), ont ensuite étudiées dun point de vue thermodynamique (construction des isothermes dadsorption et étude par microcalorimétrie de linteraction entre le 5-FU et le matériau). Les propriétés de relargage ont ensuite été déterminées, dans différents milieux, en mesurant lefficacité de la fermeture et de louverture des pores avec les ligands pH-sensibles. Il a été montré que le système utilisé permet louverture et la fermeture des pores en fonction du pH. De plus, les résultats de libération contrôlée sont très prometteurs et la cytoxicité des matériaux avec et sans 5-FU a été déterminée. Par la suite, nous nous sommes intéressés à la co-adsorption et la co-libération de deux médicaments (le naproxène et le 5-FU).
Thesis resume
The design of new drug delivery systems and their continuous improvement is a promising approach for contributing to the creation of more effective, more precise, and safer therapies of various diseases. One of the most promising type of materials for drug delivery applications is mesoporous silica. Stimuli-responsive drug delivery systems based on mesoporous silica materials offer the ability to close/open pores and, thus, to regulate the release of an encapsulated drug, thereby preventing or eliminating its premature release. They also have the potential to improve the physicochemical properties of drugs, to eliminate or reduce their side effects and, thus, to improve the final therapeutic effects. This dissertation thesis deals with the preparation of mesoporous silica materials and their potential application as delivery systems for controlled drug release. The prepared mesoporous materials MCM-41 and SBA-12 were modified by UV-sensitive ligands in order to construct UV-responsive systems for controlled release of the anti-inflammatory drug, naproxen. The prepared mesoporous material SBA-15 was modified by a supramolecular system consisting of amine based stalk and -cyclodextrin units in order to construct a pH-responsive system for controlled release of antineoplastic agent 5-fluorouracil. The pH-responsive system was also tested for co-delivery of naproxen and 5-fluorouracil in order to increase the apoptotic effect of 5-fluorouracil. Prepared materials were characterized using various techniques, such as transmission electron microscopy, nitrogen adsorption/desorption measurements, infrared spectroscopy and thermogravimetric analysis. Drugs were released into simulated body fluids with closed and open pore configurations. The results clearly demonstrated that reversible photo-reactions of ligands and pH-sensitiveness of the supramolecular system attached on the silica surface can be applied to the controlled release of drug molecules. The release can be driven by both UV light and pH as an external stimuli. The efficacy of the pH-responsive system was evaluated in terms of cytotoxicity. The cytotoxic tests were performed using human glioma U87 MG cells. The results showed that the efficiency of 5-fluorouracil could be increased by its encapsulation in the pH-responsive mesoporous system.