Soutenance de thèse de Sandy PAYAN

Les pathologies cardiovasculaires, caractérisées par la destruction de nombreux cardiomyocytes, conduisent à une insuffisance cardiaque sévère. Les traitements conventionnels ne permettant pas de pallier le déficit en cardiomyocytes, le remplacement des cardiomyocytes constitue alors une cible prioritaire pour la médecine régénérative. La découverte du potentiel prolifératif des cardiomyocytes adultes a orienté les stratégies thérapeutiques vers l’activation de la prolifération des cardiomyocytes adultes. La perte du potentiel de renouvellement des cardiomyocytes juste après la naissance chez les mammifères entrainant une perte des capacités régénératives soutient qu’une compréhension détaillée de la régulation de la prolifération des cardiomyocytes fœtaux est cruciale pour l’identification de cibles thérapeutiques pour la régénération cardiaque. Au sein de notre laboratoire, nous avons identifié le rôle du facteur de croissance fibroblastique 10 (FGF10) dans la régulation de la prolifération des cardiomyocytes fœtaux et adultes, faisant de FGF10 une cible potentielle pour la régénération cardiaque. La première partie de ce travail décrit dans ce manuscrit a pour but de déterminer la pertinence de FGF10 comme cible potentielle pour la régénération cardiaque. L’utilisation d’un modèle expérimental murin d’infarctus du myocarde associé à des modèles murins de gain ou perte de fonction pour Fgf10 révèle un rôle protecteur et régénératif de FGF10 en conditions pathologiques. En effet, en activant le renouvellement des cardiomyocytes et en prévenant la fibrose cardiaque, FGF10 permet ainsi de préserver la fonction et le remodelage cardiaque. De plus, l’analyse d’expression de FGF10 dans des échantillons de cœurs humains explantés en insuffisance cardiaque terminale d’origine ischémique démontre une forte corrélation entre le niveau d’expression de FGF10, le taux de prolifération des cardiomyocytes et le dépôt de fibrose. L’identification du mécanisme en aval de FGF10 par analyse transcriptomique en condition pathologique met en évidence la modulation de voies de signalisation déjà décrite pour jouer un rôle dans la régénération cardiaque incluant les voies Hippo, Neuréguline et Meis1. Ainsi, l’ensemble de ces résultats identifiant FGF10 comme une cible potentielle pour la régénération cardiaque. La seconde partie de ce manuscrit a pour objectif d’identifier des nouveaux régulateurs de la prolifération des cardiomyocytes en aval de la signalisation FGF10. Une analyse transcriptomique effectuée sur des cœurs fœtaux de souris surexprimant ou non Fgf10 nous a permis d’identifier plusieurs candidats potentiels parmi lesquels TFRC sera étudié en particulier. Nos résultats démontrent que la surexpression de Tfrc dans les cardiomyocytes promeut l’activation de la prolifération des cardiomyocytes en conditions normales. Ainsi, l’ensemble de mon projet de thèse a permis l’identification de nouveaux régulateurs de la prolifération des cardiomyocytes, cibles thérapeutiques potentielles pour la régénération cardiaque chez l’Homme.

Cardiovascular diseases, characterized by the destruction of many cardiomyocytes, lead to severe heart failure. Conventional treatments do not replace cardiomyocytes lost during the pathology and for this reason, the replacement of cardiomyocytes constitutes a primary target for regenerative medicine. The discovery of the proliferative potential of adult cardiomyocytes has orientated therapeutic strategies towards the activation of proliferation of adult cardiomyocytes. The loss of cardiomyocyte renewal potential immediately after birth in mammals resulting in loss of regenerative capacity supports that a detailed understanding of the regulation of fetal cardiomyocyte proliferation is crucial for the identification of therapeutical targets for cardiac regeneration. Our laboratory identified the role of fibroblast growth factor 10 (FGF10) in regulating cardiomyocyte proliferation in both fetal and adult heart, making FGF10 a potential target for cardiac regeneration. The first part of this work described in the present manuscript aims to determine the relevance of FGF10 as a potential target for cardiac regeneration. Using an experimental murine model of myocardial infarction associated with Fgf10 gain or loss of function murine models we unveiled a protective and regenerative role for FGF10 in pathological conditions. Indeed, by activating cardiomyocyte renewal and by preventing cardiac fibrosis, FGF10 preserves cardiac function and remodeling. In addition, FGF10 expression analysis in explanted human heart samples displaying terminal heart failure from ischemic origin demonstrates a strong correlation between the level of FGF10 expression, the rate of cardiomyocyte proliferation and fibrotic deposition. Transcriptomic analysis in pathological conditions identified downstream FGF10 mechanisms, highlighting the modulation of diverse pathways already described to play a role in cardiac regeneration including the Hippo, Neuregulin and Meis1 pathways. Thus, all these results identified FGF10 as a potential target for heart regeneration. The second part of this manuscripts aims to identify new regulators of cardiomyocyte proliferation downstream of FGF10 signaling. Transcriptomic analysis performed on fetal control and Fgf10 overexpressing hearts allowed us to identify several potential candidates among which TFRC was studied. Our results demonstrate that Tfrc overexpression in cardiomyocytes increase cardiomyocyte proliferation under normal conditions. Overall, this work leads to the identification of new regulators of cardiomyocyte proliferation, potential therapeutic targets for cardiac regeneration in Human.