Soutenance de thèse de Yanis INGLEBERT

Il existe deux formes d’induction de la plasticité synaptique ; la première connue sous le nom de BCM (Bienenstock Cooper Munroe), dépends de la fréquence de stimulation des afférences synaptiques. En effet, une stimulation à haute fréquence (HFS) augmente la force synaptique alors qu’une stimulation à basse fréquence (LFS) diminue la force synaptique. La seconde dépend étroitement des interactions temporelles entre l’activité pré-synaptique et l’activité du neurone post-synaptique sous forme de potentiels d’actions : la STDP (Spike Timing Dependent Plasticity). Suivant le postulat de Donald Hebb (1949), l’activation conjointe de l’élément pré et postsynaptique renforce l’efficacité de la synapse, ce phénomène est appelé potentialisation à long terme (LTP). A l’inverse, la dépression à long terme (LTD) diminue l’efficacité de la synapse. Ensemble, LTP et LTD permettent une modification bidirectionnelle de la force synaptique. Expérimentalement, l’induction de cette plasticité peut se faire par différents niveau de corrélation entre l’activité des neurones pré et postsynaptiques. Une LTP peut être induite lorsque le neurone présynaptique décharge avant le neurone postsynaptique (corrélation positive), alors qu’une LTD est induite dans une situation inverse (corrélation négative) lorsque le neurone postsynaptique précède celle du neurone présynaptique. Les interactions temporelles entre les activités pré et postsynaptiques sont très précises et la fenêtre de LTP comme celle de LTD sont généralement de l’ordre de 20-50 ms. La règle de STDP repose essentiellement sur le calcium comme messager intracellulaire. Et de ce fait, la concentration de calcium extracellulaire joue un rôle prépondérant. Le modèle de Lisman (1989) stipule que la LTP est associée à une forte entrée de calcium intracellulaire et la LTD est associée à une plus faible entrée de calcium. La concentration de calcium extracellulaire est variable au cours du développement. Elle est comprise dans une gamme de de 1.3 à 1.8 mM. Or, toutes les études utilisent des concentrations élevées très supérieures à la concentration physiologique (i.e. 2-3 mM). En conséquence, cela peut se traduire par une surévaluation de la plasticité comme prédit par un modèle de STDP basé sur le calcium (Graupner et Brunel, 2012). L’utilisation de calcium en concentration physiologique pourrait diminuer ou supprimer tout phénomène de plasticité induite par la règle de STDP avec des protocoles standards. Dans la région CA1 de l’hippocampe, pour une concentration de calcium de 1.8 mM, nous observons une absence de LTP après corrélation positive, mais une LTD pour l’ensemble des délais étudiés. Pour 1.3 mM, ni LTP ni LTD ne sont observées dans nos conditions expérimentales. En plus du calcium, l’activité est une composante importante dans l’induction de la plasticité par STDP. En particulier, l’augmentation de la fréquence de stimulation pendant l’appariement ou l’augmentation du nombre de potentiels d’actions postsynaptiques nous a permis de récupérer la LTP par corrélation positive à 1.3 et 1.8 mM. De la même manière, l’augmentation du nombre de potentiels d’actions postsynaptiques ou de la fréquence de stimulation nous a permis de récupérer la fenêtre de LTD à 1.3 mM. Parallèlement à la modulation d’activité, nous avons testé un troisième facteur qui apparait important : la neuromodulation. La règle de STDP serait modulée, en particulier, par l’activation des récepteurs dopaminergiques et noradrénergiques. La perfusion d’Isoprenaline, un agoniste des récepteurs noradrénergiques, nous a permis de récupérer la fenêtre de LTP à 1.8 mM contrairement à l’application de Dopamine. Mes résultats montrent que la règle de STDP est profondément modifiée en calcium physiologique, mais que l’utilisation d’activités spécifiques ou l’application de neuromodulateurs est capable de restaurer un profil de courbe normal.

Induction of synaptic plasticity can take two forms. The first plasticity rule, known as Bienenstock Cooper Rules (BCM rules) depends on the frequency of stimulation of synaptic afferences. High frequency stimulation (HFS) leads to an increase in synaptic strength while low frequency stimulation (LFS) leads to a decrease of synaptic strength. The second plasticity rule, known as STDP (Spike Timing Dependent Plasticity), relies on the timing between the pre- and postsynaptic neuron activity. Following the postulate of Donald Hebb (1949), joint activation of the pre- and postsynaptic element reinforces the efficacy of the synapse; this phenomenon is called long-term potentiation (LTP). Conversely, long-term depression (LTD) decreases the efficacy of the synapse. Together, LTP and LTD allow bi-directional modification of synaptic strength. Experimentally, this plasticity can be induced by various degrees of correlation between pre- and postsynaptic neuron activity. LTP can be induced when the presynaptic neuron discharges before the postsynaptic neuron (positive correlation), whereas LTD is induced in a reverse situation (negative correlation) when the postsynaptic activity precedes the presynaptic activity. Temporal interactions between pre and postsynaptic activities are very precise and both the LTP and LTD windows are generally in the order of 20-50 ms. The STDP rule is essentially based on calcium as an intracellular messenger. Therefore, the concentration of extracellular calcium plays a major role. Lisman's model (1989) states that LTP is associated with a high intracellular calcium entry and LTD is associated with a lower calcium entry. The concentration of extracellular calcium varies during development, ranging from 1.3 to 1.8 mM. However, all studies used high concentrations of calcium, much higher than physiological conditions (i.e. 2 to 3 mM). Consequently, this may have resulted in an overestimation of plasticity as predicted by a calcium-based STDP model (Graupner and Brunel, 2012). The use of calcium in physiological concentration may be able to reduce or eliminate any plasticity phenomenon induced by the STDP rule with standard protocols. In the CA1 region of the hippocampus, at a calcium concentration of 1.8 mM we observed an absence of LTP after positive correlation. Instead, LTD is observed for all the delays that were tested. At 1.3 mM, neither LTP nor LTD were observed under our experimental conditions. In addition to calcium, activity is an important component in the induction of plasticity by STDP. Notably, an increase in stimulation frequency during pairing or an increase in the number of postsynaptic action potential allowed us to rescue LTP induced by positive correlation at 1.3 and 1.8 mM. Similarly, an increase in the number of postsynaptic action potentials or the frequency of stimulation allowed us to rescue the LTD window at 1.3 mM. In parallel with activity modulation, we tested a third factor that showed a noticeable impact: neuromodulation. The STDP rule appeared to be predominantly modulated by the activation of dopaminergic and noradrenergic receptors. The perfusion of Isoprenaline, a noradrenergic receptor agonist, allowed us to rescue the LTP window whereas dopamine application at 1.8 mM did not rescue LTP. This study demonstrates that the STDP rule is profoundly changed under physiological calcium conditions; however, the use of specific activities or the application of neuromodulators restores a normal STDP profile.