Soutenance de thèse de Abdoulaye GUINDO

Dans le contexte des maladies transmissibles (ex. le paludisme, le choléra, la dengue, etc.), la proximité avec des individus contagieux ou des environnements favorables à la transmission de la maladie (ex. proximité de gîtes larvaires ou un site favorable à la survie des vecteurs) augmente le risque d’infection, entrainant ainsi une hétérogénéité spatiale de ce risque. Cependant, lors des essais de prévention ou thérapeutiques, ces risques environnementaux ne sont pas toujours exhaustivement observables (ex. dans le contexte du paludisme ou de la dengue, il est difficile de dénombrer totalement tous les gîtes ; de même, dans le contexte du choléra, il est quasiment impossible d’évaluer toutes les sources d’eau potentiellement contagieuses). L’objectif de cette thèse était de modéliser cette hétérogénéité spatiale du risque environnemental non observé dans un essai de prévention randomisé. Dans une première partie, nous avons montré que la randomisation seule ne permettait pas d’éliminer le biais dû à l’hétérogénéité spatiale du risque environnemental. A l’aide d’études de simulations, nous avons trouvé que cette hétérogénéité spatiale du risque environnemental, lorsqu’il était important, pouvait conduire à une sous-estimation de l’effet d’un traitement dans un essai de prévention randomisé. Nous avons montré que l’approche SPDE (Stochastic Partial Differential Equations) implémenté avec la méthode INLA (Integrated Nested Laplace approximations) et modélisant cette hétérogénéité spatiale à travers la localisation des individus par un champ gaussien dont la matrice de covariance était la fonction de Matèrn, permettait de corriger cette sous-estimation. Ce résultat a été confirmé sur des données d’applications réelles issues d’un essai vaccinal contre le paludisme mené à Bancoumana (Mali) de 2015 à 2017. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous nous sommes intéressés à la modélisation de l’hétérogénéité spatiale du risque environnemental dans le contexte d’évènements récurrents. Nous avons réanalysé avec un modèle SPDE les données issues d’un essai de prévention qui avait conclu un effet non significatif d’un ajout de l’azithromycine à CPS contre les infections palustres et l’efficacité des moyens de protection contre le paludisme à Bandiagara (Mali). Cette réanalyse avec le modèle SPDE impliquant l’effet d’évènement récurrents a permis de mettre en évidence le bénéfice significatif d’un ajout de l’azithromycine à la chimioprévention du paludisme saisonnier contre les infections palustres contrairement modifiant les résultats de l’analyse initiale sans prise en compte de l’effet spatial. En ce qui concerne la réanalyse de l’évaluation des moyens de protection contre le paludisme à Bandiagara, sans modification du résultat final, la prise en compte de l’effet spatial a apporté un léger gain en puissance avec une réduction de l’intervalle de crédibilité un peu plus rétréci. Nous avons enfin élaboré un guide d’utilisation du modèle bayésien SPDE, utilisant la méthode d’estimation INLA, qui implémente toutes approches présentées dans cette thèse afin de faciliter la mise en œuvre des modèles prenant en compte l’hétérogénéité spatiale.

In the context of communicable diseases (e.g. malaria, cholera, dengue fever, etc.), proximity to contagious individuals or environments favoring disease transmission (e.g. breeding sites or area favoring to vector survival) increases infection risk, thus causing spatial heterogeneity of this risk. However, in prevention or clinical trials, these environmental aspects are not always fully observable (e.g. in the context of malaria or dengue, it is very difficult to count completely all breeding sites; similarly, in the cholera context, it is almost impossible to assess all potentially contagious water sources). The aim of this thesis was to model this spatial heterogeneity of environmental risk not observed in a prevention trial. In the first section, we have shown that randomization alone did not eliminate the bias due to the spatial heterogeneity of the environmental risk. Using simulation studies, we found that this spatial heterogeneity, if significant, could induce an underestimation of the treatment effect in a randomized prevention trial. We have shown that the stochastic partial differential equations (SPDE) approach implemented with integrated nested Laplace approximations (INLA) method and modelling this spatial heterogeneity through the location of individuals by a Gaussian field whose covariance matrix was the Matèrn function, allowed to correct this underestimation. This result was confirmed by an application on the collected data from a malaria vaccine trial conducted in Bancoumana, Mali, from 2015 to 2017. In the second section of this thesis, we focused on modelling the spatial heterogeneity of environmental risk in the context of recurrent events. We re-analyzed with a SPDE approach the data from a prevention trial that concluded to non-significant effect of azithromycin in addition to seasonal malaria chemoprevention (SMC) against malaria infections and a study evaluating the efficacy of malaria protection measures in Bandiagara (Mali). This reanalysis with the SPDE approach involving the effect of recurrent events revealed the significant benefit of azithromycin in addition to SMC against malaria infections. With regard to the reanalysis t, taking into account the spatial effect brought a slight gain in power with a slightly narrower reduction in the credibility interval. Finally, we have elaborated a guide for using the Bayesian SPDE model with the INLA estimation method, which implements all the approaches presented in this thesis in order to facilitate the implementation of models taking into account spatial heterogeneity.