Soutenance de thèse de REBAOUI Zohra
Titre de thèse
Etude translationnelle des lymphocytes T CD8+ circulants pour identification de biomarqueurs de la myocardite induite par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaires
Translational Study of Circulating CD8+ T Lymphocytes for the Identification of Biomarkers of Immune Checkpoint Inhibitor–Induced Myocarditis
Résumé de la thèse
Introduction
Les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires (ICIs) ont transformé la prise en charge des cancers mais ils peuvent induire des toxicités cardiovasculaires sévères, notamment la myocardite (ICI-M) dont la mortalité atteint 25–40 %. L'ICI-M se caractérise par une infiltration myocardique composée majoritairement de lymphocytes T CD8+, suggérant leur rôle central dans la pathogenèse. Toutefois, les liens entre profils immunitaires circulants, infiltration cardiaque et évolution clinique restent mal élucidés.
Objectif
L'objectif de ma thèse a été de caractériser les sous-populations de lymphocytes T CD8+ circulants chez des patients traités par ICIs, cela afin d'identifier des biomarqueurs spécifiques de l'ICI-M.
Résultats
Un travail préalable essentiel et très lourd a été de constituer, à partir de la cohorte gMEDICO, une biobanque d'échantillons rigoureusement sélectionnés (patients avec et sans ICI-M, avant et après traitement par ICI, avec ou sans corticothérapie). La rareté et la quantité limitée des prélèvements m'ont conduite à développer une méthodologie expérimentale permettant d'analyser en parallèle tous les échantillons lors d'une décongélation unique des PBMC prélevés (étude CD8-ImmunoMYOC). L'analyse des résultats a montré que les lymphocytes T CD8+ des patients avec ICI-M présentaient un profil effecteur différencié (TEMRA), associé à une augmentation des chimiokines de l'axe CCR5 (CCL3/MIP-1α et CCL4/MIP-1β), du TNF-α, de l'IFN-γ, ainsi qu'une élévation modérée de perforine. Les concentrations d'IP-10 (CXCL10) demeuraient basses dans les deux groupes, avec et sans ICI-M tandis que celle de l'IL-7 était augmentée uniquement chez les patients sans ICI-M.
Conclusion – Perspectives
Ces travaux ont mis en évidence un profil immunitaire périphérique signant l'activation Th1 et un chimiotactisme CCR5, profil spécifiquement associée à l'ICI-M. L'approche translationnelle combine sélection clinique rigoureuse et profilage fonctionnel ex vivo à partir des échantillons d'une biobanque dédiée. C'est un atout majeur de l'étude. Ces résultats, qui seront à valider sur un plus grand nombre d'échantillons, et à compléter par des approches protéomiques à grande échelle, pourraient ouvrir la voie à l'identification de biomarqueurs diagnostiques précoces de l'ICI-M.
Thesis resume
Introduction
Immune checkpoint inhibitors (ICIs) have revolutionized cancer therapy, yet they may induce severe cardiovascular toxicities, in particular myocarditis (ICI-M), with a mortality rate of 25–40%. ICI-M is characterized by myocardial infiltration predominantly composed of CD8+ T lymphocytes, supporting a pivotal role in disease pathogenesis. However, the associations between circulating immune cell profiles, cardiac infiltration, and clinical outcomes remain poorly defined.
Objective
The primary objective of this work was to characterize circulating CD8+ T-cell subpopulations in patients treated with ICIs in order to identify specific biomarkers predictive of ICI-M.
Results
A critical preliminary effort involved the establishment of a rigorously curated biobank from the gMEDICO cohort combining samples from patients with and without ICI-M, collected both before and after ICI therapy, and with or without corticosteroid treatment. The rarity and limited volume of available samples required the development of a specific methodology allowing parallel analysis of all specimens following a single thawing of collected PBMCs (CD8-ImmunoMYOC study). Analyses revealed that CD8+ T cells from patients with ICI-M displayed a differentiated effector TEMRA phenotype associated with increased levels of CCR5-axis chemokines (CCL3/MIP-1α and CCL4/MIP-1β), TNF-α, IFN-γ, and a moderate elevation of perforin. IP-10 (CXCL10) concentrations remained low in both groups, with and without ICI-M, whereas IL-7 was increased solely in patients without ICI-M.
Conclusion and Perspectives
These findings highlight a peripheral immune profile characterized by Th1 activation and CCR5-mediated chemotaxis, a situation specifically associated with ICI-M. The translational approach, integrating rigorous clinical selection with ex vivo functional profiling of biobank samples, constitutes a major strength of the study. Validation using a greater number of samples, combined with high-throughput proteomic analyses, may facilitate the identification of early diagnostic biomarkers of ICI-M.