Soutenance de thèse de DOMAIN Antoine
Titre de thèse
Synthèse stéréosélective de molécules possédant plusieurs éléments stéréogènes
Stereoselective synthesis of molecules bearing multiple stereogenic elements
Résumé de la thèse
La chiralité est une notion géométrique essentielle du vivant, conférant une structure tridimensionnelle asymétrique aux molécules organiques, et permettant ainsi d'en distinguer deux énantiomères. Ces derniers peuvent présenter des propriétés différentes, expliquant ainsi la nécessité d'en contrôler leurs configurations absolues. Plus récemment, des molécules possédant plusieurs éléments stéréogènes, appelées multi-stéréogéniques, ont émergé dans des domaines variés, et leur complexité structurale imposent de nouveaux défis synthétiques à relever. C'est dans ce contexte que se situe ce travail de thèse, dont l'objectif est la synthèse de molécules possédant plusieurs éléments stéréogènes en contrôlant leurs configurations relatives et absolues, et en particulier de la combinaison entre chiralité centrale et chiralité axiale. Dans ce contexte, la réaction de Michael/O-alkylation organocatalysée énantiosélective, entre des composés C,O-bis-nucléophiles et des -chloronitroalcènes bis-électrophiles, a été utilisée comme réaction énantiosélective clé au travers de trois différents chapitres.
Premièrement, cette réaction a été développée pour la synthèse de cycles dihydrobenzofuraniques possédant un axe et deux centres stéréogènes, à partir de dérivés 2-naphtols à prochiralité axiale. Cette approche a permis d'obtenir une série d'atropisomères dihydrobenzofuraniques avec des excès énantiomériques allant jusqu'à 99% et des rendements allant jusqu'à 75%.
Une extension de cette stratégie a ensuite pu être exploité lors du deuxième chapitre de ce manuscrit, afin de synthétiser des précurseurs atropisomériques isoquinolines d'intérêt possédant un ou plusieurs centre stéréogènes. Ces dernières ont été synthétisées avec l'objectif d'être convertie en azaboranes hélicénoïdes enantioenrichis via une stratégie d'induction de la chiralité centrale-à-hélicoïdale, en collaboration avec le groupe du Prof. Nowak-Król. Plusieurs post-transformations du cycle furanique ont également été développées afin de diversifier la structure de la molécule finale.
Une approche synthétique en deux étapes incluant la réaction de Michael/O-alkylation, a été développée afin de synthétiser stéréosélectivement des dihydro(benzo)furanes atropisomèriques Csp2—Csp3 configurationnellement stables possédant deux centres stéréogènes. Une série de molécules a pu être obtenue avec des rendements allant jusqu'à 92%, un rapport diastéréomérique supérieur à 20/1, et des excès énantiomériques jusqu'à 99%. Enfin, une douzaine d'atropisomères Csp2—Csp3 ont pu être convertis en atropisomères Csp2—Csp2 par une réaction d'élimination.
Thesis resume
Chirality is an essential geometric concept of life, conferring an asymmetric three-dimensional structure to organic molecules, making it possible to distinguish two enantiomers. These molecules can have different properties, explaining the need to control their absolute configurations. More recently, molecules possessing several stereogenic elements, called multi-stereogenic, have emerged in various fields, and their structural complexity imposes to take up new synthetic challenges. In this context, the objective of this work is to develop new strategies for the synthesis of molecules possessing several stereogenic elements, by controlling their relative and absolute configurations, in particular the combination between central chirality and axial chirality. For this purpose, the enantioselective organocatalyzed Michael/O-alkylation reaction between C,O-bis-nucleophilic compounds and bis-electrophilic -chloronitroalkenes was used as a key enantioselective reaction through three different chapters.
First, this reaction was developed for the synthesis of dihydrobenzofuran rings possessing one axis and two stereogenic centers, starting from axially prochiral 2-naphthol derivatives. This approach resulted in the production of a series of dihydrobenzofuran atropisomers with enantiomeric excesses of up to 99% and yields up to 75%.
An extension of this strategy was then exploited in the second chapter of this manuscript, to synthesize atropisomeric isoquinoline precursors possessing one or more stereogenic centers. These were synthesized with the objective of converting them into enantioenriched helical azaboranes via a central-to-helical chirality induction strategy, in collaboration with Prof. Nowak-Król's group. Several post-transformations of the furan ring were also developed to diversify the structure of the final molecule.
A two-step synthetic approach, including the Michael/O-alkylation reaction, was developed to stereoselectively synthesize configurationally stable atropisomeric Csp2—Csp3 dihydro(benzo)furans possessing two stereogenic centers. A series of molecules were obtained with yields up to 92%, a diastereomeric ratio better than 20/1, and enantiomeric excesses of up to 99%. Finally, a dozen Csp2—Csp3 atropisomers were converted into Csp2—Csp2 atropisomers by an elimination reaction.