Soutenance de thèse de EME Elisa
Titre de thèse
Les cellules myéloïdes dans les interactions crâne-méninges-cerveau et la neuroinflammation
Neuroinflammation at the borders: myeloid cells in the skull-meninges-brain axis
Résumé de la thèse
Les méninges, tissu protecteur entourant le système nerveux central (SNC), abritent de nombreuses cellules immunitaires, notamment les macrophages méningés (MM). Leur déplétion dans un modèle de méningite virale entraîne une invasion accrue du cerveau par le virus et une diminution de la survie. Les MM jouent donc un rôle crucial dans la protection immunitaire du SNC.
En parallèle, j'ai étudié les canaux osseux reliant la moelle crânienne aux méninges, récemment décrits comme des voies directes de migration immunitaire. En modulant l'activité des ostéoclastes, j'ai mis au point des outils pour moduler leur formation : leur activation augmente la taille des canaux, et inversement. Lors d'une stimulation microbienne, leur élargissement favorise le recrutement immunitaire depuis la moelle crânienne vers les méninges, tandis que leur réduction le limite. Le remodelage du crâne permet ainsi de moduler la surveillance immunitaire aux frontières du cerveau.
Enfin, j'ai exploré le rôle des méninges comme relais biomécanique entre cerveau et crâne pendant le développement. Sous stimulation biomécanique, la production de TNFα par les méninges diminue, tandis que la prolifération des cellules souches mésenchymateuses augmente. Cette augmentation est également observée lors de l'inhibition de la signalisation TNFα. Les MM, bien que présents dans les sutures, ne semblent pas impliqués. Ces résultats suggèrent que les signaux immunitaires produits par les méninges pourraient réguler la croissance du crâne en réponse aux contraintes mécaniques liées au développement cérébral.
Ensemble, mes travaux de thèse mettent en lumière les méninges comme interface clé entre crâne et cerveau, tant au cours du développement qu'en contexte inflammatoire. Ils ouvrent de nouvelles perspectives pour le traitement des troubles inflammatoires et développementaux du crâne et du SNC.
Thesis resume
The meninges, a protective tissue surrounding the central nervous system (CNS), contain a dense network of immune cells, among which meningeal macrophages (MM) are the dominant population. We show that these cells respond to peripheral immune challenges, and their selective depletion led to increased neuroinvasion and reduced survival in a model of LCMV-induced meningitis. This work demonstrates the protective role of MM in defending against CNS infections.
In parallel, I investigated the bone channels connecting skull marrow to the meninges, recently described as direct pathways for immune cell migration. I developed tools to modulate skull remodeling, and particularly bone channel formation: osteoclast depletion reduced channel size, while TRPV4 activation enhanced it. During perinatal LCMV infection and ex vivo LPS exposure, increased channel formation promoted immune cell recruitment from the skull marrow to the meninges, whereas reduced formation limited this migration. These findings reveal that skull and bone channel remodeling allows modulation of immune surveillance at brain borders.
Finally, I explored the meninges as biomechanical relays between brain and skull in development. When mimicking mechanical stimulation, meningeal TNFα secretion decreased and proliferation of mesenchymal stem cells increased. Genetic inhibition of TNFα signaling enhanced this proliferation. Despite being embedded in the sutures, MM were dispensable for this regulation. These results suggest immune mediators from the meninges may coordinate skull growth in response to mechanical forces.
Together, my work highlights the meninges as a key interface integrating immune defense, skull–brain communication and development, opening new perspectives for treating CNS inflammatory and developmental disorders.