Soutenance de thèse de Nadege NEANT

La compréhension des relations pharmacocinétique-pharmacodynamique est une condition nécessaire pour prendre des décisions informées permettant d’optimiser la prise en charge médicamenteuse des patients. La rilpivirine est une molécule très largement prescrite dont les relations pharmacocinétique-pharmacodynamique n’avaient jamais été caractérisées en conditions cliniques réelles lors de l’initiation de ce travail. Les objectifs de cette thèse étaient de décrire la pharmacocinétique de la rilpivirine chez des patients infectés par le VIH, traités par l’association fixe rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine et d’étudier les relations pharmacocinétique-pharmacodynamique, à l’aide de modèles non linéaires à effets mixtes. Des données pharmacocinétiques (concentrations plasmatiques de rilpivirine) et pharmacodynamiques (données immuno-virologiques) ont été recueillies dans une cohorte de 379 patients, prétraités ou naïfs, suivis pendant 3 ans. Un travail descriptif de ces données a mis en évidence une proportion importante, proche de 20%, de patients sous exposés et a permis de décrire une relation entre une sous-exposition à la rilpivirine et l’émergence de mutations de résistance. Le modèle de pharmacocinétique de population a montré une variabilité modérée de la pharmacocinétique de la rilpivirine et une demi-vie deux fois plus faible que celle rapportée dans les études de phase III, associée à un risque de sous-exposition plus élevé chez les patients. Le modèle pharmacocinétique-pharmacodynamique développé a mis en évidence l’impact significatif de la concentration résiduelle de rilpivirine sur le pourcentage de patients indétectables et le temps d’obtention du succès virologique, particulièrement chez les patients prétraités. Ainsi, les simulations réalisées à partir de ce modèle ont permis de conclure que, pour atteindre l’objectif de plus de 80% de patients en succès virologique dans un délai inférieur à 6 mois, une cible plus élevée que celle actuellement définie pour la concentration résiduelle à l’équilibre serait nécessaire, notamment chez les patients prétraités.

Understanding pharmacokinetics/pharmacodynamics relationships is a necessary condition to make informed decisions that will enable drug treatments optimization. Rilpivirine is widely prescribed molecule, in which pharmacokinetics/pharmacodynamics relationships had never been characterized in real-life context at the time of initiation of the present work. The aims of the current thesis were to describe the pharmacokinetics of rilpivirine in HIV-infected patients, treated with the single-tablet regimen rilpivirine/tenofovir disoproxil fumarate/emtricitabine, and to characterize concentration-response relationships, using a nonlinear mixed-effect modeling approach. Pharmacokinetic (rilpivirine plasma concentrations) and pharmacodynamic immuno-virological data were collected on 379 patients, pre-treated or naive, followed for 3 years. A descriptive work of these data showed a significant proportion, close to 20%, of patients displayed a suboptimal rilpivirine trough concentrations and highlighted an association between the emergence of rilpivirine-associated resistance mutations with suboptimal rilpivirine trough concentrations. The population pharmacokinetic model showed a moderate variability of rilpivirine pharmacokinetics and a half-life twice shorter than reported in phase III trials, suggesting a greater risk of suboptimal exposure for real life patients. The pharmacokinetic-pharmacodynamic model highlighted the significant impact of rilpivirine trough concentrations on both the proportion of undetectable patients and the time to obtain virological success, particularly in pre-treated patients. Thus, the simulations performed with the final model enabled to conclude that, in order to achieve the goal of at least 80% patients in virological success within six months, a higher target than the one currently defined for steady-state trough concentration would be needed, especially for pre-treated patients.