Soutenance de thèse de CONSUMI Amandine
Titre de thèse
Vulnérabilité et différences liées au sexe face aux troubles cognitifs post-traumatiques dans un modèle murin de traumatisme cérébral
Vulnerability and sex related differences in post-traumatic cognitive disorders in a mouse model of brain trauma
Résumé de la thèse
Le TC touche plusieurs millions de personnes chaque années dans le monde (Bondi et al., 2015), selon l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) il est devenu en 2020, la troisième cause de mortalité et de handicap à long terme, en faisant un enjeu de santé publique majeur. Il constitue une « épidémie silencieuse » au profil dynamique divisé en 2 phases : une phase initiale siège des lésions directes de l'impact telles que des lésions axonales diffuses, un œdème ou une hémorragie à l'origine de bouleversements cellulaires et moléculaires ; une phase dite de latence, conséquence de ces bouleversements et siège de l'apparition de troubles post-traumatiques variés tels que des atteintes motrices, neurologiques, cognitives et neuropsychiatriques (Goubert, 2019 ; Tessier, 2023) et enfin une phase chronique durant laquelle, les troubles cognitifs et neuropsychiatriques sont les pathologies les plus fréquentes. Cependant cette présentation clinique diffère entre hommes et femmes ce qui rend la prise en charge des TC particulièrement difficile.
Sur le plan neurobiologique, les études pré-cliniques menées chez l'homme et sur des modèles animaux mettent en avant des altérations, de la neurogenèse hippocampique, mais aussi de la neurotransmission GABAergique dépendante de l'homéostasie des ions chlorure. Néanmoins la quasi-totalité des études ont été menées exclusivement chez le mâle. Ces éléments nous invitent alors à nous interroger : existe-t-il des effets du sexe sur les conséquences des TC ?
Mon travail de thèse suggère qu'il existe des différences liées au sexe dans les réponses moléculaires, cellulaires et comportementales suite au TC et suggèrent une stratégie différentielle chez les femelles pour compenser les déficits neuronaux induits par le traumatisme. En effet, j'ai pu mettre en évidence des comportements distincts entre les mâles qui présentent des réponses associées à des symptômes d'anxiété et les femelles qui présentent des symptômes associés à l'impulsivité. Au niveau cellulaire et moléculaire, j'ai mis en évidence que certes les deux sexes présentent une perte d'interneurones à parvalbumine dans l'hippocampe 1 mois après le traumatisme, mais que les femelles présentent une plus forte vulnérabilité face à ces atteintes, ce que confirme l'expression élevée du facteur pro-apoptotique P75NTR chez la femelle et du facteur neurotrophique BDNF chez le mâle. Par ailleurs, mes résultats montrent une altération des rythmes thêta dans l'hippocampe des animaux lésés associée à une diminution des performances cognitives et mettent encore une fois l'accent sur la complexité des suites traumatiques chez les femelles qui présentent une plus forte variabilité de ces rythmes hippocampiques.
Prises dans leur ensemble, les données accumulées lors de ma thèse mettent l'emphase sur le besoin d'utiliser les deux sexes en recherche fondamentale et pré-clinique et nous invitent à ré-évaluer certaines pistes thérapeutiques pour optimiser la prise en charges des patients TC.
Thesis resume
Traumatic Brain Injury (TBI) affects several million people each year around the world (Bondi et al., 2015). In 2020, according to the World Health Organization (WHO), TBI became the third leading cause of long-term mortality and disability, making it a major public health issue. It is known as a “silent epidemic” with a dynamic profile divided into 2 phases: an initial phase involving direct impact damage such as diffuse axonal lesions, edema or hemorrhage causing cellular and molecular upheavals; and a latent phase, consequence of these upheavals and seat of the appearance of various post-traumatic disorders such as motor, neurological, cognitive and neuropsychiatric impairments (Goubert, 2019; Tessier, 2023). Cognitive and neuropsychiatric disorders are the most common pathologies after TBI. However, these clinical presentations differ between men and women, which makes their management particularly difficult.
On the neurobiological level, pre-clinical studies carried out on the matter highlight alterations of hippocampal neurogenesis as well as of the chloride homeostasis dependent GABAergic neurotransmission. Nevertheless, almost all studies on the subject were conducted exclusively in males. These elements invite us to ask ourselves: are sex-related differences involved in TBI sequalae?
My thesis work suggests that there are sex-related differences in the molecular, cellular and behavioral responses following TBI and suggest a differential strategy in females to compensate for trauma-induced neuronal deficits. Indeed, I was able to highlight distinct behaviors between males, that exhibit responses associated with anxiety symptoms and females expressing impulsiveness related symptoms. At the cellular and molecular level, I found that although both sexes have a loss of parvalbumin interneurons in the hippocampus 1 month after the trauma, it seems that females are more vulnerable to these disruptions. This is confirmed by the high expression of pro-apoptotic factor P75NTR in females and neurotrophic factor BDNF in males. Furthermore, my results show an alteration of theta rhythms in the hippocampus of injured animals associated with a decrease in cognitive performance and again emphasize the complexity of traumatic sequelae in females who present a stronger variability of these hippocampal rhythms.
Taken together, the data accumulated during my thesis emphasizes the need to use both sexes in fundamental and pre-clinical research and invites us to re-evaluate certain therapeutic avenues to optimize the management of trauma patients.