Soutenance de thèse de BARBOT Manon
Titre de thèse
Cellules gliales et équilibre énergétique : rôles des hémicanaux et jonctions communicantes de Cx43 dans le complexe vagal dorsal et l'hypothalamus.
Cellules gliales et équilibre énergétique : rôles des hémicanaux et jonctions communicantes de Cx43 dans le complexe vagal dorsal et l'hypothalamus.
Résumé de la thèse
L'obésité affecte plus de 890 millions de personnes dans le monde, etprovoque des millions de décès chaque année en raison des complications métaboliques. Elle représente un défi majeur de santé publique. L'obésité résulte d'un déséquilibre chronique entre les apports énergétiques et les dépenses énergétiques. Le contrôle de cet équilibre est régulé par le système nerveux central, principalement par l'hypothalamus et le complexe vagal dorsal (CVD), qui intègrent les signaux métaboliques en provenance des réserves énergétiques et du tractus gastro-intestinal. Longtemps éclipsé par l'attention portée aux neurones, le rôle des cellules gliales dans la régulation de l'équilibre énergétique est désormais bien établi.
Mon projet de thèse vise à mieux comprendre la contribution des cellules gliales au maintien de cet équilibre énergétique. Nous avons émis l'hypothèse qu'une perturbation des communications neurogliales et glio-gliales au sein de l'hypothalamus et du CVD pourrait altérer le contrôle de la prise alimentaire et du poids corporel. Dans ce contexte, mon travail s'est concentré sur la connexine 43 (Cx43), une protéine clé dans la communication gliale. Exprimée principalement par les astrocytes, la Cx43 joue un rôle essentiel dans la communication intercellulaire des réseaux gliaux, par l'intermédiaire des jonctions communicantes, ainsi que dans les interactions neurogliales via la libération de molécules neuroactives par les hémicanaux.
Ce projet s'est articulé autour de deux études principales. La première étude a évalué les effets de l'inhibition spécifique des hémicanaux de Cx43 dans l'hypothalamus et le CVD. Cette inhibition pharmacologique a entraîné une anorexie chez les souris, accompagnée d'une activation neuronale dans ces deux régions. Ces résultats publiés suggèrent qu'une libération tonique de molécules orexigènes pourrait être assurée par les hémicanaux, sans pour autant déterminer la contribution respective de l'hypothalamus et du CVD dans ce processus. La deuxième étude s'est concentrée sur les cellules gliales du CVD. Nous avons développé un modèle murin dans lequel l'expression de la Cx43 est spécifiquement réduite dans les astrocytes du CVD à l'aide d'une approche par interférence ARN. Le profil métabolique de ces animaux a été évalué dans des conditions d'alimentation standard ainsi que sous un régime enrichi en graisses et en sucres. Bien que la réduction de l'expression de la Cx43 ait induit une altération de la morphologie gliale au sein du CVD, nos analyses n'ont pas révélé de modifications significatives du phénotype métabolique des animaux. Ce résultat est surprenant, compte tenu de la forte expression de la Cx43 dans le CVD, et de l'effet anorexigène observé lors de l'inhibition pharmacologique des hémicanaux. Ces observations soulèvent des questions cruciales, notamment sur l'existence de mécanismes compensatoires impliquant d'autres types cellulaires ou d'autres voies de communication neurones-glie, ainsi que sur la capacité du CVD à maintenir un contrôle robuste de l'homéostasie énergétique.
Thesis resume
Obesity affects over 890 million people globally and is responsible for millions of deaths each year due to metabolic complications. It poses a significant public health challenge. Obesity results from a chronic imbalance between energy intake and energy expenditure. This balance is primarily regulated by the central nervous system, with the hypothalamus and the dorsal vagal complex (DVC) integrating metabolic signals from energy stores and the gastrointestinal tract. Although historically overshadowed by the focus on neurons, the role of glial cells in energy balance regulation is now well-recognized.
My PhD research aims to deepen our understanding of the role glial cells play in maintaining energy balance. We hypothesize that disruptions in neuroglial and glio-glial communication within the hypothalamus and the DVC could impair the regulation of food intake and body weight. In this context, my work has focused on connexin 43 (Cx43), a key protein in glial communication. Primarily expressed by astrocytes, Cx43 plays a crucial role in intercellular communication within glial networks via gap junctions, as well as in neuroglial interactions through the release of neuroactive molecules via hemichannels.
This research was centered on two main studies. The first evaluated the effects of specific inhibition of Cx43 hemichannels in the hypothalamus and the DVC. This pharmacological inhibition led to anorexia in mice, accompanied by neuronal activation in these two regions. These findings, which have been published, suggest that the tonic release of orexigenic molecules may be mediated by hemichannels, though the respective contribution of the hypothalamus and the DVC to this process remains undetermined.
The second study focused on the glial cells of the DVC. We developed a mouse model in which Cx43 expression was specifically reduced in DVC astrocytes using an RNA interference approach. The metabolic profile of these animals was evaluated under standard feeding conditions as well as a diet enriched in fats and sugars. While the reduction in Cx43 expression induced alterations in glial morphology within the DVC, our analyses did not reveal significant changes in the animals' metabolic phenotype. This result is surprising, given the high expression of Cx43 in the DVC and the anorexigenic effect observed with pharmacological inhibition of hemichannels. These findings raise important questions, particularly about the potential existence of compensatory mechanisms involving other cell types or alternative neuroglial communication pathways, as well as the DVC's capacity to maintain robust control over energy homeostasis.