Soutenance de thèse de Marcello DELFINI

Les macrophages sont des cellules immunitaires innées d'origine hématopoïétique présentes dans chaque organe. Compte tenu de la diversité de leurs fonctions, en particulier dans certaines pathologies, les macrophages sont aujourd'hui considérés comme des cibles thérapeutiques y compris dans des pathologies cancéreuses. Récemment, les études scientifiques se sont concentrées sur l’évaluation de l'origine des macrophages dans différents tissus. Néanmoins, les mécanismes moléculaires qui contrôlent la régulation transcriptionnelle pendant la différenciation et l'activation des macrophages sont encore inconnus. Malgré plusieurs études démontrant que l'expression de c-Jun augmente lors de la différenciation des macrophages et que sa surexpression induit la différenciation des macrophages, le rôle spécifique de c-Jun dans le développement des macrophages n’avait pas encore été étudié. Au cours de mon doctorat, nous avons caractérisé le rôle de c-Jun dans le développement et l'homéostasie des macrophages. Pour cela, nous avons développé une souris génétiquement modifiée dans laquelle Jun est inactivé spécifiquement dans la lignée myéloïde (JunΔCsf1r). En utilisant ce modèle, nous montrons que Jun est nécessaire pour la différenciation, induite par CSF1, des monocytes en macrophages, in vitro et in vivo. Étant donné le rôle important des macrophages associés aux tumeurs, nous avons évalué in vivo comment la perte de Jun impacte sur la biologie des macrophages pendant la progression tumorale. En utilisant un modèle de mélanome murin, nous avons observé une réduction de la croissance tumorale chez les souris JunΔCsf1r par rapport aux souris contrôles. L'analyse de l'infiltrat immunitaire dans la tumeur a montré que la différenciation des macrophages déficients pour c-Jun était altérée, ceux-ci ne s'accumulant pas dans les mélanomes implantés dans les souris JunΔCsf1r. Conformément aux fonctions trophiques importantes assurées par les macrophages, les tumeurs des souris JunΔCsf1r montrent une forte altération de la structure et de la perméabilité des vaisseaux sanguins. Nos résultats identifient Jun comme un gène régulateur central de la différenciation des macrophages qui n’altère pas les fonctions effectrices des monocytes. Dans un modèle de mélanome, nous démontrons que les populations de macrophages dépendantes de Jun jouent un rôle important dans la progression tumorale. Nos études définissent ainsi le facteur de transcription Jun comme une nouvelle cible pour bloquer spécifiquement la différenciation des macrophages tout en maintenant les réponses immunitaires innées propres aux monocytes.

Macrophages are innate immune cells of hematopoietic origin present in every organ. Given their variety of functions, especially in pathological conditions, macrophages are now considered as therapeutic targets in many diseases including cancer. Recent studies examined the origin of macrophages in different tissues. Nonetheless, the molecular mechanisms that govern the transcriptional regulation during macrophage differentiation and activation are still unknown. Despite several studies demonstrating that c-Jun expression is tightly regulated during macrophage maturation and that its overexpression induces macrophage differentiation, the specific role of c-Jun in macrophage development has not been investigated yet. During my PhD project, we sought to characterise the role of c-Jun in macrophage development and homeostasis. For this purpose, we developed a conditional Jun knockout mouse in which Jun is deficient only in the myeloid lineage (JunΔCsf1r). Using this model, we showed that Jun is necessary for CSF1-dependent monocyte to macrophage differentiation both in vitro and in vivo. Given the important role of TAMs in tumour pathology, we evaluated how the loss of c-Jun impacts on macrophage biology during tumour progression in vivo. Using a murine melanoma model, we observed a consistent reduction in tumour growth in JunΔCsf1r mice as compared to littermate controls. Analysis of the tumour-infiltrating immune cells highlighted an impaired differentiation and accumulation of tumour-associated macrophages in JunΔCsf1r mice. In line with the important trophic functions afforded by macrophages, melanomas growing in JunΔCsf1r mice showed a strong alteration in blood vessel structure and permeability. Altogether, our results identify Jun as a master regulator gene of macrophage differentiation without altering monocyte effector functions. In a melanoma model, we further demonstrate that Jun-dependent populations play important tumour-promoting roles. Our studies therefore define the Jun transcription factor as a novel target to specific impede the macrophage differentiation while maintaining monocyte-mediated innate immune responses.