Soutenance de thèse de Pauline RONTANI

L’autisme est un syndrome neuro-développemental hétérogène à l’étiologie génétique complexe. Afin d’identifier les dérèglements initiaux responsables de ce mal-développement cérébral, des travaux antérieurs au sein de notre équipe ont tiré avantage des cellules souches olfactives, facilement accessibles chez l’adulte et représentatives des stades précoces de l’ontogenèse. A l’aide de cette approche, le gène MOCOS, codant pour la sulfurase du cofacteur à molybdène, a été trouvé sous-exprimé chez la majorité des patients autistes, comparés à des individus de même âge et de même sexe ne présentant aucun trouble neuropsychiatrique. Nous avons ensuite postulé que la dissection minutieuse des mécanismes moléculaires pouvant rendre compte de cette dérégulation aiderait à trouver les mécanismes sous-jacents contribuant aux troubles du spectre autistique (TSA). Ceci nous a conduit à l'identification de COSMOC, un long ARN non codant généré à partir d'une transcription divergente dans la région promotrice de MOCOS, dont l'expression est diminuée chez 10 des 11 patients autistes de notre cohorte. A l’aide de diverses techniques (ARN interférence, puces ADN, qPCR…), nous avons montré que la déplétion de COSMOC induit : (1) une sous-expression de MOCOS, (2) une déstabilisation de l'organisation de la chromatine, ce qui suggère une fonction de régulateur transcriptionnel, et (3) une altération du métabolisme des lipides et de l’homéostasie redox de la cellule, deux voies dérégulées dans les TSA. Par ailleurs, COSMOC régule l’expression de la PTBP2 (polypyrimidine track binding protein 2), un facteur d’épissage contrôlant l’expression de nombreuses protéines synaptiques, notamment la protéine de densité post-synaptique PSD95, un régulateur majeur de la maturation des synapses trouvé altéré dans l’autisme. En conclusion, la dérégulation de COSMOC pourrait expliquer certains des dysfonctionnements observés dans les TSA.

Autism is a heterogeneous neurodevelopmental syndrome with a complex genetic etiology. In order to identify the initial disorders responsible for this brain maldevelopment, previous works in our team have taken advantage of olfactory stem cells, easily accessible in adults and representative of the early stages of ontogenesis. With this tool in hand, the MOCOS gene, encoding the sulfurase of the molybdenum cofactor, was found to be under-expressed in the majority of autistic patients, when compared with age- and gender-matched control adults without any neuropsychiatric disorders. We then postulated that careful dissection of the molecular mechanisms that could account for this deregulation would help to find the underlying mechanisms contributing to autism spectrum disorders (ASD). This led us to the identification of COSMOC, a long non-coding RNA generated from a divergent transcription in the MOCOS promoter region, whose expression is decreased in 10 of the 11 autistic patients in our cohort. Using various techniques (interference RNA, DNA chips, qPCR...), we have shown that the depletion of COSMOC induces: (1) an under-expression of MOCOS, (2) a destabilization of the chromatin organization, suggesting a transcriptional regulatory function, and (3) an alteration of the lipid metabolism and redox homeostasis of the cell, two deregulated pathways in ASDs. In addition, COSMOC regulates the expression of PTBP2 (polypyrimidine track binding protein 2), a splicing factor controlling the expression of many synaptic proteins, including the post-synaptic density protein PSD95, a major regulator of synapse maturation found altered in autism. In conclusion, the deregulation of COSMOC could explain some of the dysfunctions observed in ASDs.