Soutenance de thèse de Nicolas ROEHRI

Touchant plus de 50 millions de personnes dans le monde, l’épilepsie est un problème majeur de santé publique. Un tiers des patients souffrent d’épilepsie pharmaco-résistante. Une chirurgie visant à enlever la région cérébrale à l’origine des crises – la zone épileptogène – est considérée comme l’option de référence pour rendre libre de crises ces patients. Les cliniciens cherchent à localiser cette zone lors d’un examen pré-chirurgical consistant à enregistrer l’activité électrique des régions présumées pathologiques grâce à des électrodes implantées dans le cerveau. Alors que l’enregistrement des crises (la période critique) est le moment privilégié pour délimiter cette zone, le taux d’échec chirurgical non négligeable a poussé la recherche d’autres marqueurs. Certains ont choisi de mieux quantifier la phase critique alors que d’autres ont préféré sonder la période intercritique (entre les crises). Pour cette dernière, les transitoires pointus appelés pointes épileptiques en sont le marqueur standard. Ce domaine a connu un essor après la découverte de petites rafales d’oscillations rapides : les oscillations à haute fréquence (HFOs). Une HFO est une brève oscillation entre 80-500 Hz qui dure au moins 4 périodes. Les HFOs sont divisées en deux catégories, les ripples 80-250 Hz – connues pour être impliquées dans des processus physiologiques – et les fast-ripples 250-500 Hz qui ont initialement été trouvées en conditions épileptiques. Par leur caractère très bref, le marquage visuel de ces petites oscillations est fastidieux et chronophage. Il faut plusieurs heures pour marquer dix canaux de 10 min. Il semble impératif de trouver un moyen de détecter automatiquement ces oscillations pour étudier les HFOs sur des cohortes de patients. Aucun détecteur automatique existant ne fait cependant l’unanimité. Cette thèse a pour but de développer un nouveau moyen de visualiser les HFOs pour mieux les détecter automatiquement. Puis, une stratégie est mise en place pour caractériser et valider des détecteurs. Enfin, le nouveau détecteur est appliqué à une cohorte de patients pour déterminer la fiabilité des HFOs et des pointes dans la prédiction de la zone épileptogène. Nous avons conçu une normalisation robuste du plan temps-fréquence qui permet de mieux saisir les HFOs tout en préservant un rapport signal sur bruit. Dans ce plan temps-échelle normalisé, les éléments se détachant du bruit ont été caractérisés et classifiés comme des oscillations ou des pointes. Ce détecteur a été nommé Delphos. Comme le marquage visuel est chronophage et moyennement fiable, nous avons mis au point un banc de test pour la validation des détecteurs de HFOs basés sur des simulations réalistes. Ce banc de test permet de contrôler plusieurs paramètres de la survenue des HFOs et des pointes. Delphos a montré une sensibilité plus élevée que les quatre détecteurs standards et ses détections étaient presque toujours correctes (médiane : 100%). Finalement, Delphos a été appliqué aux données de 30 patients avec des épilepsies variées. Nous avons comparé le taux par minute des HFOs, pointes et différentes variantes à un estimateur de la zone épileptogène. Le résultat principal était l’absence d’évidence montrant que les HFOs (ou ses sous-groupes) étaient meilleurs que les pointes pour prédire la zone épileptogène. L’un des marqueurs combinés, le taux croisé, i.e. la moyenne géométrique des taux de HFOs et de pointes, était meilleur que tous les autres marqueurs. Dans cette thèse, nous avons développé des outils qui pourraient transférer les HFOs dans le domaine clinique tout en gardant l’information des pointes. La question concernant la séparation des ripples physiologiques et pathologiques reste ouverte. Une piste que l’on propose est l’analyse des HFOs et pointes en réseau de couches multiples plutôt que par regroupement de caractéristiques ou de co-occurrence entre les ripples et d’autres évènements physiologiques (e.g. fuseaux ou ondes lentes).

Epilepsy is a major health problem as it affects 50 million people worldwide. One third of the patients are resistant to medication. Surgical removal of the brain areas generating the seizure – the epileptogenic zone – is considered as the standard option for these patients to be seizure free. Clinicians attempt to localize this zone during the presurgical evaluation. This investigation involves implanting depth electrodes into the brain to directly record putative pathological brain regions. While the ictal phase (i.e. during a seizure) is the preferred period to delineate this zone, the non-negligible rate of surgical failure has led to seek other electrophysiological criteria. Better quantification of the ictal stage was the path chosen by some teams whereas others have suggested to further examine the interictal period (the period between seizures). For the latter, sharp transients called epileptic spikes are the standard marker of the interictal period. This field however boomed after the discovery of small bursts of fast oscillations: the high-frequency oscillations (HFOs). An HFO is a brief oscillation between 80-500Hz lasting at least 4 periods. HFOs can be defined as ripples (80-250Hz) – known to be implicated in physiological processes – and fast-ripples (250-512Hz) which were initially found in epileptic conditions only. Due to their short-lasting nature, visually marking the occurrence of these small oscillations is tedious and time-consuming as it takes several hours to mark ten channels of 10 min recording. Automatically detecting these oscillations seems an imperative stage to study HFOs on cohorts of patients. There is however no general agreement on existing detectors. This thesis aims firstly to develop a new way of representing HFOs and use this novel representation as a base for detecting HFOs automatically. A second objective is to design a strategy to properly characterize and validate automated detectors. Finally, it intends to characterize, in a cohort of patients, the reliability of HFOs and spikes as predictors of the epileptogenic zone using the validated detector. A robust normalization of the time-frequency image was designed to better capture the activity of HFOs while preserving the spikes and an optimal signal-to-background-activity ratio for every frequency. In this normalized scalogram, events standing out from the background were characterized and classified as oscillations or spikes. This detector was named Delphos. As visual marking is time-consuming and leads to low inter-rater agreement, we developed a benchmark to validate HFO detectors based on realistic simulations. This simulation permits to control the timing of the HFOs and spikes, their co-occurrences, their relative amplitudes, and their quantity. Delphos had higher sensitivity than the four standard detectors and had a constant high precision (median: 100%), i.e. the detections were almost always correct. We finally applied Delphos on 30 patients with various refractory epilepsies and compared the rate per minute of the HFOs, spikes and different variations to a quantified estimator of the epileptogenic zone. The main result was that there was no statistical evidence showing that HFOs (or any of their subgroups) were better biomarkers than spikes in predicting the epileptogenic zone. One of the combined markers, the cross rate, i.e. the geometric mean of the spikes and HFO rates, was statistically better than all the other markers. In this thesis, we developed tools that could be translated to the clinical environment and could push further the application of HFOs while conserving the information given by the epileptic spikes. The question regarding the separation of the physiological and pathological ripples remains. As a future perspective, we propose multi-layer network analysis of HFOs and spikes as an alternative to feature clustering or cooccurrence of ripples and other physiological events (spindles or slow waves).