Soutenance de thèse de Nourdine CHAKOURI

Les stress physiopathologiques cardiaques sont associés dans la plupart des cas à une production d’espèces réactives oxygénées (ROS). Les ROS entrent dans plusieurs mécanismes physiologiques, cependant, des niveaux élevés de production de ROS produisent généralement des changements délétères dans la performance contractile et conduisent à un remodelage cardiaque défavorable. Il est maintenant établit qu’un stress oxydant important entraîne une altération de l'expression et/ou la fonction des protéines sarcomériques contribuant aux dysfonctions contractiles observées dans les diverses pathologies cardiaques. Ce travail de thèse a consisté à étudier l’impact du stress oxydant sur la fonction contractile cardiaque in-vivo, ex-vivo, et in-vitro dans diffèrent modèles de stress physiopathologiques cardiaques. Plus précisément, nous avons étudié le remodelage précoce de la machinerie contractile in-vitro, notamment les modifications post-traductionnelles des protéines sarcomériques dépendantes directement ou indirectement des ROS, mais aussi, la conséquence de ces modifications sur la fonction contractile cardiaque in-vivo et ex-vivo. Pour cela, nous avons généré deux modèles animaux de stress physiopathologiques cardiaques (exercice physique et chimiothérapie) ayants des mécanismes moléculaires différents tout en étant reliés par une perturbation commune : une production importante de ROS. Ainsi, ce travail de thèse s’est intéressé à la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’origine de : i) la dysfonction diastolique résultante d’un exerce physique épuisant, ii) la cardiomyopathie résultante de la prise d’anthracyclines. Dans ces études, nous avons étudié les modifications post-traductionnelles induites par les ROS des protéines sarcomériques (MyBP-C et TnI), ainsi que les conséquences sur la fonction cardiaque in-vivo, ex-vivo, et in-vitro. Ce travail de thèse a permis de montrer l’importance de la voie oxydative dans la régulation/dérégulation de la fonction cardiaque, aussi bien à l’échelle de l’organe qu’à l’échelle de la cellule. Il démontre notamment, que la voie oxydative peut interagir avec la voie adrénergique pour modifier les propriétés contractiles (étude #1). De plus, ce travail a permis de mettre en évidence que la voie oxydative induit des modifications précoces des propriétés contractiles qui sont hétérogènes à travers le ventricule gauche (étude #2).

Cardiac pathophysiological stress is generally associated with reactive oxygen species (ROS) production. ROSs are involved in several physiological mechanisms, however, high levels of ROS production induce deleterious changes in contractile performance and lead to adverse cardiac remodeling. It is now established that significant oxidative stress results in impaired expression and/or function of sarcomeric proteins and contribute to contractile dysfunctions observed in various cardiac pathologies. This work aim to study the oxidative stress impact on cardiac contractile function in-vivo, ex-vivo, and in-vitro, in different models of cardiac pathophysiological stress. Specifically, we studied the in-vitro contractile machinery early remodeling, including post-translational modifications of sarcomeric proteins directly or indirectly related to ROS, and the consequences of these modifications on cardiac contractile function in-vivo and ex-vivo. For this purpose, we used two animal models of cardiac pathophysiological stress (intense physical exercise and chemotherapy) having different molecular mechanisms but connected by an important ROS production. Thus, this thesis work focused on the pathophysiological mechanisms involved in diastolic dysfunction induced by an exhausting physical exercise and the anthracyclines induced cardiomyopathy. In these studies, we investigated ROS-induced post-translational modifications of sarcomeric proteins (MyBP-C and TnI), as well as, the consequences on cardiac function in-vivo, ex-vivo, and in-vitro. This work has shown the oxidative pathway importance in the cardiac function regulation/deregulation. Especially, it demonstrates that the oxidative pathway can interfere with the adrenergic pathway to modify contractile properties (study #1). In addition, this work has shown that the oxidative pathway induces early heterogeneous changes across the left ventricle in contractile properties (study #2).