Soutenance de thèse de Emilie JAVELLE

Les maladies infectieuses lors des opérations militaires restent la première cause de morbi-mortalité non liée au combat. À ce risque individuel, s’ajoute leur potentiel épidémique pouvant aboutir à une menace à plus grande échelle. La maîtrise des risques infectieux est donc capitale, notamment pour assurer le maintien de la capacité opérationnelle de l’Armée française. Les risques infectieux évoluent en permanence. Ainsi, leur maîtrise nécessite de développer et d’adapter des stratégies pour permettre leur prévention et leur gestion. C’est le constat qui est fait en médecine des voyages. Cependant, même si le militaire est un voyageur international, il est aussi exposé à des risques spécifiques de façon prolongée et répétée. Réalisant des voyages internationaux, la population militaire bénéficie des acquis de la médecine des voyages et y contribue, en jouant un rôle de sentinelle et en offrant l’opportunité de constituer des cohortes de suivi, plus difficiles à réaliser en population civile. Le but de ce travail a été d’optimiser la prévention et la gestion des risques infectieux actuels en opération, en améliorant les connaissances, en proposant de nouvelles stratégies (innovations), ou en réévaluant celles déjà existantes. Nous avons ciblé les principaux risques imposés par l’actualité, qu’ils soient endémiques connus, donc accessible à une stratégie planifiée de prévention selon les définitions de l’OMS ; ou bien émergents non ou peu anticipés et relevant d’une réponse individuelle et collective pour leur gestion clinique et le contrôle de leur diffusion. Concernant la prévention primaire des risques infectieux endémiques, nous avons montré l’absence de bénéfice d’une vaccination contre le virus de la dengue par dengvaxia® en l’état actuel des connaissances. Face à la résurgence mondiale de la rougeole en 2019, nous avons conduit un travail de revue de la littérature montrant que le seul rattrapage systématique de la deuxième dose vaccinale, pourrait être insuffisant à long terme pour maintenir une protection efficace contre la maladie et prévenir les épidémies en opération. Dans le domaine de la prévention secondaire planifiée, qui constitue le cœur de ce travail de recherche, nous avons complété l’évaluation de la balance bénéfice-risque de la doxycycline qui est la chimioprophylaxie de première ligne du paludisme dans les Armées. Dans le cadre du projet de recherche CoFloRIMaC-DOXY (Comportements, flore intestinale et indice de masse corporelle sous doxycycline), initié par le Service de Santé des Armées et l’IHU Méditerranée Infection, nous avons montré un impact métabolique négligeable qui peut être prévenu par des règles hygiéno-diététiques simples, et un bénéfice sur la survenue de diarrhée en mission, sans dysbiose intestinale majeure. Nous avons également évalué les tests de diagnostic rapide des syndromes dengue-like, et avons proposé de mesurer in vivo l’effet préventif de la doxycycline sur les infections par les virus de la dengue et du chikungunya. Grâce à des travaux de synthèse et des expériences de terrain (missions en tant qu’infectiologue militaire), nous avons proposé des innovations pour la gestion des émergences épidémiques en opération, principalement arboviroses et zoonoses, et le contrôle de leur dissémination, y compris au retour de mission. Enfin, nous avons montré que le microbiote des militaires est avant tout déterminé par un effet groupe d’appartenance. Ce travail de thèse, tout en cherchant à répondre à des besoins pour la prévention et la gestion des risques infectieux d’actualité en opération, a permis de collecter des données qui serviront à construire une approche innovante de la santé des militaires par leur microbiote intestinal.

Through ages, infectious diseases have remained the main non-battle injuries causing morbidity and mortality in soldiers deployed. In addition to this individual risk, their potential for local epidemics and dissemination at return, threat public health on a larger scale. The control of infectious risks is therefore crucial to maintain French Army's operational capability. Infectious threats are continuously evolving, so that their control requires up-to-date strategies for their prevention and management, which is in the scope of travel medicine. However, even if soldiers are international travelers, they are also exposed to specific risks for prolonged and recurring periods. Thus, military international travelers benefit from, but also contribute to, advances in the area of travel medicine. They serve as sentinels for emergence detection and they facilitate the follow-up of large cohorts which are more challenging to build in the civilian population. This work aimed at improving strategies of prevention and management of current infectious risks in military operations, by updating knowledge, adapting existing processes, and proposing innovations. We first targeted endemic and preventable risks. Then, we worked on emergent infectious agents for the clinical management of cases and responses to ongoing epidemics. In the field of primary prevention, we demonstrated the lack of benefit of the dengvaxia® vaccine against dengue virus, in the current state of knowledge. Facing global measles resurgence in 2019, we conducted a literature review on epidemiologic and molecular factors. In a long-term perspective, the systematic catch-up of the second vaccine dose could be not enough to guarantee individual protection against measles disease and to prevent from epidemics occurrence during missions. In the field of secondary prevention, which is the core of this research work, we further assessed the benefit-risk balance of doxycycline used as first-line malaria prophylaxis in the French Armed Forces. Doxycycline is a tetracycline antibiotic and animal growth promotor. We conducted the CoFloRIMaC-DOXY research project (behaviour, intestinal flora and body mass index under doxycycline), initiated by the French Armed Forces Health Services and the Institute Méditerranée Infection, and found doxycycline malaria prophylaxis in soldiers had a slight impact on body weight, preventable by dietary rules. Moreover, we demonstrated that doxycycline protected against traveler’s diarrhea and did not induce major intestinal dysbiosis. Besides, we discussed the reliability of rapid tests to diagnose dengue-like syndromes on the field, and we proposed a research protocol to measure doxycycline preventive effect on chikungunya and dengue infections. In a last part, we characterized and developed tools for the management of emerging infections in operations, mainly arboviral diseases and zoonoses. We built strategies to control outbreaks and proposed risk-assessment for the dissemination of emerging pathogens after their exportation. These strategies were based on synthesis works and field experience acquired during missions as a military doctor and infectious diseases specialist. We also proposed innovative chemoprophylaxis approaches by drug-repurposing to face with epidemics of newly emergent pathogens. Finally, our study on gut microbiota profiles and diversity among soldiers revealed a major group-effect according to their military unit. Thus, while seeking to meet the needs for the prevention and management of current infectious risks in operations, this work helped at collecting data which can be used to develop gut approach to soldiers’ health.