Soutenance de thèse de Rafik KACI

L’Organisation mondiale de la santé (OMS) classifie certains genres de virus Bunyavirales comme prioritaires pour le développement d’antiviraux dans un contexte d’urgence de santé publique en raison de leur potentiel épidémique pour l’homme. L’OMS déclare qu’il n’existe pas des contre-mesures ou alors elles restent insuffisantes.Les Bunyavirales sont des virus enveloppés avec un génome sous forme d’ARN a simple brin négatif, qui code en particulier pour une endonucléase (EndoN). Ce dernier est situé dans le domaine N-terminal de la protéine virale multifonctionnelle (L), et il est hautement conservé parmi les différentes familles des Bunyavirales. L’EndoN est cruciale à l’étape préliminaire du mécanisme de la transcription virale. Des études structurelles et fonctionnelles ont démontré que l’activité de l’EndoN est Mn2+ et / ou Mg2+ dépendante. L’inhibition de l’activité EndoN via le mécanisme de chélation des métaux a été récemment validée comme une bonne stratégie par l’approbation du Baloxavir™ pour traiter les infections grippales. Dans notre équipe, les dicétoacides (DKA) ont été décrits comme des chélateurs métalliques et inhibiteurs potentiels de l’EndoN de Bunyavirales. Afin d’étendre notre bibliothèque, nous avons exploré le potentiel des DKA de benzofurane et d’indole en tant qu’inhibiteurs d’EndoN. Ces structures hétéroaromatiques sont fréquemment reportées en chimie médicinale. Dans ce projet de thèse, les potentiels antiviraux des dérivés du 5-aminobenzofuranyl DKA (DABBA), du 2-indolyl DKA (2-DIBA) et du 3-indolyl DKA (3-DIBA) ont été explorés. Deux voies de synthèse ont été mises au point ; une voie convergente permettait de fournir des méthylcétones, synthons clés pour générer les dicéto-esters (DKE) et les DKA subséquents, tandis qu’une voie divergente permettait de synthétiser des DKA substituables, des intermédiaires clés pour générer les DKA finaux. Leur efficacité a été évaluée par des tests biophysiques, biochimiques, par minigénome et par criblage cellulaire.

The World Health Organization (WHO) classifies some of Bunyavirales genus as prioritized for R&D in public health emergency context due to their epidemic potential for humans. WHO declares that whether there are non-available or insufficient countermeasures. Bunyavirales are enveloped viruses with negative stranded RNA genome which encodes especially an endonuclease (EndoN). The latter is located in the N-terminal domain of the multifunctional viral (L) protein, and it is highly conserved among different families of Bunyavirales. EndoN is crucial at the earlier stages of the viral transcription mechanism. Structural and functional studies demonstrated that the activity of the EndoN is Mn2+ and/or Mg2+ dependent. Inhibition of the EndoN activity via metal chelation mechanism was recently validated as a good strategy by the approval of Baloxavir™ to treat the influenza infections. In our team, diketo acids (DKA) were described as metal chelators and potent inhibitors of Bunyavirales EndoN. In order to extend our library, we explored the potential of Benzofuran – and Indole – DKAs as EndoN inhibitors. These heteroaromatic rings are frequent scaffolds in medicinal chemistry. In this thesis project, the antiviral potentials of 5-aminobenzofuranyl DKA (DABBA), 2-Indolyl DKA (2-DIBA) and 3-Indolyl DKA (3-DIBA) derivatives were explored. Two synthetic routes were set up; a convergent route allowed to provide methyl ketones, which are key synthons to generate diketo esters (DKE) and subsequent DKAs, whereas a divergent route allowed to generate substitutable DKAs which are key intermediate to generate final DKAs. Their efficacy was evaluated by biophysical, biochemical, minigenome assays and cellular screening.