Soutenance de thèse de KORIC Lejla
Titre de thèse
Phénotypes Cliniques Précoces et Recherche des Biomarqueurs Stratégiques dans les Maladies Neurodégénératives : le premier pas vers une approche de médecine personnalisée des Maladies Neurodégénératives ?
Résumé de la thèse
Cette thèse s'intègre dans un processus de validation d'acquis de l'expérience (VAE) de mes travaux de recherche clinique accomplis depuis ces 15 dernières années. Elle a pour but de contribuer à la compréhension du phénomène complexe qui relie la neuro dégénérescence et les hétérogénéités phénotypiques des maladies neurodégénératives (MND). A l'encontre d'une vision réductionniste des MND où les facteurs étiologiques ne sont envisagés qu'à travers le prisme unique de la protéine causale ; dans mes travaux, je défends des hypothèses alternatives en démontrant l'influence des autres facteurs (moléculaires, génétiques, structurels, fonctionnels et liés à l'âge) sur les expressivités cliniques et les modalités évolutives de ces maladies. Les différents biomarqueurs (cognitifs, radiologiques, biologiques et oculomoteurs) peuvent être utilisés comme une méthode de recherche pour étudier les interactions complexes entre les phénotypes cliniques et leurs déterminants physiopathologiques. Quatre études issues de ma recherche personnelle présentées dans cette thèse démontrent comment, au sein de deux MND telles que la maladie d'Alzheimer (MA) et la Paralysie Supranucléaire Progressive (PSP), des liens peuvent être établis entre les différentes formes cliniques et les biomarqueurs spécifiques. Ainsi, les caractéristiques du syndrome amnésique pourront prédire la progression de l'atrophie cérébrale dans certains réseaux de mémoire en relation avec le génotype APOE4. Dans les formes atypiques (non mnésiques) de la MA à début précoce, les valeurs élevées de la protéine Tau totale mesurée dans le LCR peuvent être prédictives d'une plus grande évolutivité et agressivité du processus pathologique. De plus, dans le syndrome cortico-basal (SCB), l'amyloidopathie cérébrale peut influencer le profil des autres biomarqueurs (cliniques, oculomoteurs et radiologiques) probablement en lien avec d'autres proteinopathies associées (ex Tau). Enfin, le colliculus supérieur peut être un des sites lésionnels initiaux dans les différentes formes des PSP et avoir un impact sur les modalités ultérieures de propagation lésionnelle. L'utilisation combinée des biomarqueurs pourrait non seulement indiquer la probabilité de développer une pathologie neurodégénérative constituée (rôle diagnostique et pronostique) mais aussi de définir sa « biosignature » spécifique pour chaque phénotype pour guider le choix thérapeutique dans une approche de médecine personnalisée.
Thesis resume
This thesis is the accomplishment through the Validation of the Acquisition of Experience (VAE) of my clinical research work carried out over the last 15 years. It contributes to understanding the complex phenomenon that links neurodegeneration and the phenotypic heterogeneities of neurodegenerative diseases (NDD). Instead of the reductionist standpoint in which NDDs are considered only through the prism of causal proteinopathy, this work demonstrates how other determinants (molecular, genetic, structural, functional, and linked to age) can also influence clinical expression and the course of disorders. Different biomarkers (cognitive, imaging, biological, and oculomotor) could be used as a research method to study complex interactions between clinical phenotypes and their key drivers, thus making a step toward understanding the physiopathology of those disorders. Four studies carried out by personal research presented in this thesis demonstrate how, within two NDDs, such as Alzheimer's disease (AD) and Progressive Supranuclear Palsy (PSP), links can be established between various clinical forms and specific biomarkers. Thus, the APOE4 genotype could impact the progression of brain atrophy along critical areas for long-term declarative memory. In the case of early-onset AD with an atypical non memory presentation, a higher level of total CSF-Tau could be predictive of rapid course and greater aggressiveness of the pathological process. Furthermore, in corticobasal syndrome (CBS), cerebral amyloidosis could predict the profile of other biomarkers (clinical, oculomotor and imaging) according to the occurrence of associated proteinopathies and, in particular, a Tau pathology. Finally, the superior colliculus could be a specific site of early brain vulnerability across different clinical forms of PSP and consequently play an important role in the further spreading of brain lesions. Thus, the combined use of biomarkers could not only indicate the probability of developing a neurodegenerative pathology (diagnostic and prognostic role) but also define its specific "biosignature" for each phenotype to guide a possible therapeutic choice in a personalized medicine approach.