Soutenance de thèse de Maria Luisa SAGGIO

L'épilepsie est l'un des troubles neurologiques les plus fréquents, affectant 50 millions de personnes à travers le monde. Environ un tiers des patients épileptiques est résistant à tous traitements médicamenteux et peut ainsi être candidat à la chirurgie ou à la neurostimulation. Utilisant un modèle phénoménologique de l'activité des crises épileptiques, Epileptor, et de la connectivité de l'ensemble du cerveau d'un patient spécifique, Jirsa et collègues ont créé un modèle personnalisé du cerveau à large-échelle, le Patient Épileptique Virtuel (PEV). Différentes stratégies de traitement peuvent être testées informatiquement fournissant ainsi des outils in silico pour tester les hypothèses cliniques et réaliser des chirurgies virtuelles. En l'absence de connaissances fondamentales, la classification actuelle des crises épileptiques repose sur un système opérationnel (i.e., pratique). Une approche complémentaire a été proposée par Jirsa et et collègues et est fondée sur l'idée que les crises électrographiques peuvent être classifiées en utilisant les connaissances provenant de la théorie des systèmes dynamiques. Les auteurs ont proposé une taxonomie de seize classes de crises possible, où chacune de ces classes diffère des autres en fonction du mécanisme permettant la transition entre l'état sain et l'état ictal, et vice versa. La classe prédominante, comme observée dans un petit échantillon de données de patients, est capturée par le modèle Epileptor, qui est actuellement le modèle de choix pour le PEV. Cependant, différentes classes peuvent avoir différentes propriétés dynamiques, ce qui pourrait affecter la dynamique globale du PEV et donc les prédictions sur le traitement. Il est alors important d'utiliser le type de crise du patient spécifique dans le modèle à large-échelle. Dans ce projet de thèse, nous avons utilisé la théorie développée pour les décharges neuronales et une approche mathématique appelée Unfolding Theory pour construire un modèle pouvant produire une activité de décharges pour la plupart des classes de la taxonomie. Le modèle prédit qu'une classe de décharges peut changer si certains paramètres du modèle fluctuent, mais seulement certaines transitions sont permises entre les classes. Le modèle que nous proposons est minimal pour la plupart des classes qu'il peut reproduire. Cela implique qu'il est tout à fait possible de trouver une cartographie entre les diagrammes de bifurcation d'autres modèles qui produisent le même type d'activité, qu'ils soient biophysiques ou phénoménologiques, et notre modèle. Durant ce doctorat, nous avons démontré qu'une telle cartographie pouvait être produite avec le modèle Epileptor. Nous avons validé la taxonomie des crises basée sur la dynamique en utilisant les données provenant d'une large cohorte de patients. Notre analyse a été guidée par les connaissances acquises lors l'étude du modèle minimal, et on a utilisé ce dernier pour reproduire les comportements inhabituels observés. Les résultats sont consistent avec le cadre théorique inspiré par notre modèle, que nous avons appelé Epidynamics; en particulier, le résultat le plus surprenant est que la plupart des patients appartient à plus d'une classe de crises contrairement à ce que l'on nous enseigne en clinique, et que les transitions entre les classes peuvent se produire pendant une seule crise. Le cadre Epidynamics souligne le rôle des procédés agissant sur au moins trois échelles de temps différentes dans la génération, l'évolution et la fin d'une crise. Nous avons réalisé une exploration initiale de l'impact d'une classe sur le recrutement, c'est-à-dire l'élément clé déterminant la propagation d'une crise. Nous avons trouvé que le rôle majeur pour déterminer si un recrutement se produit est joué par le type de couplage. Pour certain type de couplage, cependant, la contribution de la région non déchargeant pourrait empêcher la décharge dans l'autre région d'une manière spécifique à la classe.

Epilepsy is one of the most common neurological disorders, affecting 50 million people in the world. Around one third of epileptic patients are drug resistant and these patients may be candidates for surgery or neurostimulation. Using a phenomenological model for seizure activity, the Epileptor, and the patient specific whole brain connectivity, Jirsa and colleagues created a personalized large-scale brain model, the Virtual Epileptic Patient (VEP). Different treatment strategies, can be tested computationally providing in silico tools for testing clinical hypothesis and performing virtual surgeries. In the absence of fundamental knowledge, the current classification is based on an operational (i.e. practical) system. A complementary approach has been proposed by Jirsa and colleagues and is based on the idea that electrographic seizures can be classified using knowledge from dynamical system theory. The authors proposed a taxonomy of sixteen possible seizure classes, where each class differs from the others in the mechanism allowing the transition between healthy and ictal state and viceversa. The most predominant class, as observed in a small sample of patients’ data, is captured by the Epileptor model, which is currently the model of choice in the VEP model. However, different classes have different dynamical properties, which may affect the global dynamics of the VEP and thus predictions on treatment. It is, therefore, important to use the patient specific type of seizure in the large-scale model. In this Ph.D. project, we used the theory developed for neuronal bursters and a mathematical approach called Unfolding Theory to create a single model able to produce bursting activity for most of the classes of the taxonomy. The model predicts that one bursting class can switch to another if some parameters of the model fluctuate, but only some transitions between classes are allowed. The model we proposed is minimal for most of the classes it can reproduce. This implies that it is possible to find a mapping between the bi- furcation diagrams of other models that display the same type of activity, whether they are biophysically inspired or phenomenological, and that of our model. During this Ph.D., we demonstrated that such a mapping can be produced also with the Epileptor model. We validated the taxonomy based on dynamics on a large cohort of human data. Our analysis was guided by insights gained from the study of the minimal model and we used the latter to mimic the unusual observed behaviors. Results are consistent with the theoretical framework inspired by our model, which we called Epidynamics, in particular the most surprising finding is that most patients have more than one class of seizures contrary to standard clinic teachings, and that transitions between classes can occur during a single seizure. The Epidynamics framework highlights the role of processes acting on at least three different timescales in the generation, evolution and termination of a seizure. We performed an initial exploration of the impact of the class on recruitment, that is a key feature determining seizure propagation. We found that the major role in determining whether recruitment occurs is played by the type of coupling. For some types of coupling, though, input from the non bursting region could prevent bursting in the other region in a class specific fashion.