Ecole Doctorale

SCIENCES CHIMIQUES - Marseille

Spécialité

Sciences Chimiques

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

Cuivre,Peptides,Cancer,Chimie médicinale inorganique,Complexes métalliques,Maladie d'Alzheimer,

Keywords

Copper,Cancer,Metal complexes,Alzheimer's disease,Peptides,Medicinal inorganic chemistry,

Titre de thèse

Développement de ligands de cuivre pour des applications thérapeutiques
Development of copper ligands for therapeutic applications

Date

Jeudi 5 Novembre 2020 à 14:00

Adresse

Faculté des Sciences Site St Jérôme Aix Marseille Université 52 Avenue Escadrille Normandie Niemen 13013 Marseille Amphithéâtres Rouard

Jury

Directeur de these Mme Olga IRANZO Institute des Sciences Moleculaires de Marseile
Rapporteur M. Peter FALLER Université Strasbourg Institut de Chimie UMR 7177
Rapporteur Mme María Amelia SANTOS Centro de Química Estrutural Complexo I, Instituto Superior Técnico, Univ. Lisboa.
Examinateur Mme Karine ALVAREZ Laboratoire AFMB, UMR 7257
Examinateur Mme Sara LACERDA Centre de Biophysique Moléculaire. CNRS – UPR4301

Résumé de la thèse

Le cuivre (Cu) est un métal endogène et redox actif présent dans plusieurs protéines et enzymes essentielles à la vie et joue un rôle important dans différents processus biologiques. Cependant, son activité redox rend également le Cu potentiellement toxique car il peut favoriser la formation d'espèces réactives de l'oxygène (ROS). Ce comportement à double tranchant intéresse les chercheurs depuis longtemps et son exploitation est cruciale pour développer des complexes de Cu aux propriétés biologiques, catalytiques, diagnostiques et thérapeutiques uniques. Dans ce travail de thèse, différents ligands pour la coordination du Cu ont été conçus et explorés dans deux contextes différents : le cancer et la maladie d'Alzheimer (MA). La première partie de cette thèse est consacrée à approfondir les connaissances relatives aux effets cytotoxiques produits par les complexes de Cu (II) (C1, C2) de deux ligands (L1, L2). Bien que les complexes aient montré de faibles interactions avec l'ADN, des études in vitro réalisées sur des lignées cellulaires normales (IMR-90, HUVEC) et cancéreuses (A2780, MCF-7) ont indiqué que C1 et C2 internalisaient les cellules et favorisaient la formation de ROS. Bien que les effets cytotoxiques n'aient pas été détectés dans les cellules MCF-7, ceux-ci étaient plus élevés dans A2780 que dans les cellules normales. L1 et L2 ont été modifiés afin d’améliorer la cytotoxicité. La deuxième partie de la thèse évalue les capacités de chélation du Cu de L1 et L2 en tant qu'agents thérapeutiques potentiels pour la MA. Les données ont montré que L1 peut arrêter efficacement la production de ROS catalysée par Cu (I)/Cu (II) en présence et en l'absence de peptide Aβ16 et de zinc. Les données suggèrent que le rapport L1 : Cu joue un rôle important dans l'efficacité de L1 pour arrêter la production de ROS. L1 a été modifié avec succès sans altérer ses propriétés de chélation du Cu pour fournir une perméabilité à la barrière hémato-encéphalique.

Thesis resume

Copper (Cu) is a versatile redox active endogenous metal that is present in many proteins and enzymes critical for life and plays important roles in different biological processes. However, its redox activity also renders Cu potentially toxic because it can promote the formation of reactive oxygen species (ROS). This double-edged sword behavior has interested researchers for long time and its harnessing is crucial to develop Cu complexes with unique biological, catalytic, diagnostic and therapeutic properties. In this Ph.D. thesis different ligands for Cu coordination have been designed and explored in two different contexts: cancer and Alzheimer disease (AD). The first part of this thesis is devoted to providing more insights into the cytotoxic effects produced by the Cu(II) complexes (C1, C2) of two ligands (L1, L2). Although the complexes showed weak interactions with DNA, in vitro studies performed in normal (IMR-90, HUVEC) and cancer cell lines (A2780, MCF-7) indicated that C1 and C2 internalize the cells and promote the production of ROS. While cytotoxic effects were not detected in MCF-7 cells, they were higher in A2780 than in normal cells. L1 and L2 were further modified to improve cytotoxicity. The second part of the thesis evaluates the Cu chelating abilities of L1 and L2 as potential therapeutic agents for AD. Data showed that L1 can arrest efficiently the generation of ROS catalyzed by Cu(I)/Cu(II) in presence and absence of Aβ16 peptide and zinc. Evidence suggests that the ratio L1:Cu plays an important role in the effectiveness of L1 to stop ROS production. L1 was successfully modified without altering its Cu chelating properties to provide blood-brain-barrier permeability.