Ecole Doctorale

Sciences de la Vie et de la Santé

Spécialité

Biologie-Santé - Spécialité Neurosciences

Etablissement

Aix-Marseille Université

Mots Clés

épilepsie,hypothalamus,hamartoma,réseau,cortical,sous cortical

Keywords

epilepsy,hamartoma,hamartomas,network,cortical,subcortical

Titre de thèse

la valeur pronostique du réseau cortical et sous cortical anormal chez les patients atteints d'hamartome hypothalmique traités par radiochirurgie
prognostic value of Cortical and Subcortical abnormal network in hypothalamic hamartoma patients operated by radiosurgery

Date

Vendredi 25 Septembre 2020 à 19:00

Adresse

Neurochirurgie Fonctionnelle et Stéréotaxique Gamma Knife Unit, Amphi Sedan Hôpital d'adulte de la Timone 264 Bvd St Pierre, 13385 Marseille Cedex 05 Amphi Sedan

Jury

Directeur de these M. Jean REGIS INS
Rapporteur M. John KERRIGAN School of Medicine, Phoenix Campus Academic Appointments
Rapporteur M. Denis RIVIERE NeuroSpin Paris
Examinateur M. Stéphan CHABARDèS GRENOBLE CHU
Examinateur M. Marc LEVIVIER Service de neurochirurgie CHUV
Examinateur Mme Raphaelle RICHIERI Assistance Publique - Hopitaux de Marseille

Résumé de la thèse

INTRODUCTION L'hamartome hypothalamique (HH) est une maladie congénitale rare du développement qui présente généralement divers types de crises pharmaco-résistantes, une puberté précoce et des comorbidités cognitives et psychiatriques. Malgré sa rareté, c'est un bon modèle pour étudier l'épilepsie sous-corticale. Il a une capacité épileptogène intrinsèque qui se propage et évolue vers une encéphalopathie épileptique «catastrophique». Le mécanisme et la physiopathologie sont largement inconnus. Afin de prévenir ou inverser l'encéphalopathie épileptique, une grande variété de techniques chirurgicales visant le HH lui-même sont proposées. Quelle que soit la technique utilisée, il existe un taux important de patients qui ne parviennent pas à se libérer des crises. En plus, il est important de comprendre pourquoi certains de ces patients ne sont pas guéris par des techniques chirurgicales. Dans cette population hétérogène de HH, nous avons étudié les prédicteurs préopératoires des résultats en fonction des crises, des aspects psychiatriques et cognitifs. Nous avons étudié les aspects de la topographie fine (relation de l'HH avec les structures limbiques et hypothalamiques), les anomalies corticales et sous-corticales distantes ainsi que la réponse du traitement. MÉTHODES Nous avons étudié une cohorte prospective de 124 patients HH traités par radiochirurgie de 1999 à 2020 dans le service de neurochirurgie fonctionnelle et de radiochirurgie de l'Hôpital de la Timone, Marseille, France. Trois études transversales basées sur l'IRM et une étude clinique longitudinale ont été appliquées. Une étude basée sur la RM a été conçue pour étudier la topographie fine de l'HH et sa relation avec le complexe limbique et l'hypothalamus, et sa corrélation avec la présentation clinique et les résultats radiochirurgicaux. Deux autres études informatiques basées sur l'IRM ont été menées pour explorer l'existence d'anomalies corticales distantes en utilisant la morphométrie basée sur les sillons (SBM) et les structures sous-corticales utilisant la morphométrie basée sur le voxel (VBM). Une quatrième étude clinique longitudinale supplémentaire a été conçue pour étudier l'impact de l'HH sur la performance cognitive préopératoire et postopératoire.Une revue de la littérature a été effectué et inclus à chaque étape. RÉSULTATS Dans l'analyse de topographie fine, un HH plus grand est associé à I) un plus large spectre de symptômes divers épileptiques, II) un âge précoce de survenue de crises et III) une fréquence de crises plus élevée. Lorsque l'HH s'étend latéralement dans l'hypothalamus, la présentation psychiatrique était plus sévère. Les petits HH ont mieux répondu à la radiochirurgie et dans un délai plus court de cessation des crises. Nous avons constaté en SBM que les patients HH, en comparaison avec les contrôles, présentent des anomalies corticales distantes. Les répondeurs (Engel I + II) et les non-répondeurs (Engel III-IV) n'ont pas le même schéma d'anomalies distantes. Le VBM à montré qu'il y avait un cluster spécifique de matière grise situé dans le tegmentum de la jonction mésencéphlopontine, qui s'est révélé très prédictif de l'arrêt des crises. Après la radiochirurgie, l'amélioration cognitive était significativement plus élevée chez les patients sans crise que chez les patients avec crise résiduelle. Aucune détérioration n'a été observée dans la fonction cognitive après la radiochirurgie. Conclusion Ces résultats originaux, des patients atteints de hamartome hypothalamique épileptique, montrent qu'en fonction de la topographie fine de hamartome hypothalamique, les anomalies corticales et sous-corticales distantes varient considérablement avec un impact très significatif sur notre capacité à traiter, et à améliorer cognitivement. Ces résultats peuvent contribuer à adapter la stratégie chirurgicale individuelle au réseau anormal spécifique du patient et aux prédicteurs préopératoires.

Thesis resume

TITLE: Prognostic Value of Cortical and subcortical abnormal network in Hypothalamic Hamartoma patients operated by Radiosurgery INTRODUCTION Hypothalamic hamartoma (HH) is a rare congenital developmental disease usually presenting with diverse types of pharmaco-resistant seizures, precocious puberty, and cognitive and psychiatric comorbidities. In spite of rarity, it is a good model to study the sub-cortical epilepsy.It has intrinsic epileptogenic capacity which propagates and progresses towards “catastrophic” epileptic encephalopathy. Mechanismand pathophysiologyare largely unknown. In order to prevent or reverse epileptic encephalopathy, a large variety of surgical techniques aiming at the HH itself are proposed. Whatever the technique used, there is a significant rate of patients failing to reach seizure freedom. Then, it is of almost importance to understand why some of these patients are not cured by surgical techniques. Inthis heterogeneous population of HH,we studied the preoperative predictors of outcome according to seizures, psychiatric, cognitive aspects. We investigated the aspects of fine topography (relationship of the HH with limbic and hypothalamic structures), distant cortical and subcortical abnormalities and the outcome. METHODS We investigated a prospective cohort of 124 HHs patients operated by radiosurgery from 1999 to 2020 in functional neurosurgery and radiosurgery department in Timone hospitals, Marseille, France. Three cross-sectional MR-based studies and one longitudinal clinical study were applied. One MR-based study were designed to investigate HH fine topography and relation to limbic and hypothalamus complex, and its correlation with clinical presentationand radiosurgical outcome. Another two computational MR-based studies were conducted to explore the existence of distant cortical abnormalities using sulci-based morphometry (SBM), and subcortical structuresusingvoxel-based morphometry (VBM). Additional fourth longitudinal clinical study was designed to investigate the impact of HH on pre-operative cognitive performance,post-operativeoutcome and its relation to the epilepsy outcome. All studies were conducted on group level analysis followed by sub-group analysis according to three-year follow up and response to radiosurgery (Engel class). Extensive review of literature was carried out and included in each step. RESULTS In fine topography analysis,larger HHare associated to I) larger spectrum of epileptic diverse symptoms, II) earlier age of seizure onset, and III) higher seizures frequency. When HH extend laterally in hypothalamus, psychiatric presentation was more severe. Smaller HH responded better to radiosurgery and within shorter seizures cessation time. In SBM, we found that HH patients, in comparison with controls, are presenting distant cortical abnormalities. The responders (Engel I+II) and non-responders (Engel III-IV) do not have the same pattern of distant abnormalities. In VBM, there was a specific grey matter cluster located in the tegmentum of the mesencephlopontine junction was found to be highly predictive for seizures cessation. After radiosurgery, the cognitive improvement was significantly higher in the seizure free patients compared to the non-seizure-free. No worsening was observed in cognitive function after radiosurgery. CONCLUSION These original findings are showing that depending on patients’ HH fine topography, distant cortical and sub-cortical abnormalities are varying dramatically with very significant impact on our capacity to achieve seizure freedom and cognitive improvement. These findings may be instrumental in adapting the individual surgical strategy to the patient specific abnormal network and preoperative predictors on outcome. PhD Supervisor: Professor Jean REGIS Chef de Service, Neurochirurgie Fonctionnelle et Stéréotaxique, Hôpital d'adulte de la Timone 264 Bvd St Pierre,13385 Marseille Cedex 05