Soutenance de thèse de DOCHE Emilie

Résumé de la thèse

Malgré les avancées récentes dans la prise en charge de l'infarctus cérébral, cette pathologie demeure un enjeu majeur de santé publique à l'échelle mondiale. Des progrès restent nécessaires pour améliorer le pronostic fonctionnel des patients et réduire le risque de récidive. Dans ce contexte, la métabolomique et la protéomique par spectrométrie de masse couplée à la chromatographie liquide (LC-MS) s'imposent comme des approches omiques innovantes en recherche neurovasculaire. Grâce à leur sensibilité et à leur capacité d'analyse à haut débit, ces technologies permettent l'identification et la semi-quantification de l'ensemble des métabolites et des protéines d'un échantillon, même présents à de très faibles concentrations.
Ce travail met en évidence l'intérêt croissant de ces techniques omiques à travers l'analyse de trois types d'échantillons biologiques, afin de répondre à différentes problématiques neurovasculaires concernant la phase aiguë et la prévention secondaire de l'infarctus cérébral.
Appliquée à des thrombi cérébraux extraits par thrombectomie mécanique, l'approche protéomique a montré que la concentration en fibrine favorisait la fibrinolyse à la surface du thrombus, influençant ainsi le pronostic fonctionnel, tout en limitant la pénétration du fibrinolytique (t-PA). En revanche, la fibrinolyse à l'intérieur du thrombus était favorisée par la teneur en globules rouges, elle-même corrélée au taux d'hémoglobine. Les érythrocytes modulent la densité et l'organisation de la chape fibrineuse, conditionnant ainsi la réponse thérapeutique.
Dans un modèle murin d'occlusion permanente de l'artère cérébrale moyenne, l'étude métabolomique du tissu cérébral a permis d'établir la pharmacodynamie d'un candidat neuroprotecteur, un ester de cétone administré par voie orale. Le catabolisme de ce substrat énergétique alternatif s'est révélé neurotoxique, en aggravant l'état réducteur du tissu cérébral ischémié et en conduisant à une majoration de la sévérité de l'œdème cytotoxique.
Appliquée à des plaques d'athérome carotidiennes, la métabolomique a mis en évidence l'influence de l'exposome alimentaire sur le risque d'infarctus cérébral. Les biomarqueurs de la consommation de café et du régime méditerranéen étaient associés aux plaques stables, tandis que les catabolites de la niacine, témoignant d'un apport excessif, étaient liés aux plaques instables ainsi qu'à une inflammation locale et systémique.
Dans leur ensemble, ces travaux illustrent l'apport majeur de la LC-MS à la recherche translationnelle sur l'infarctus cérébral. Ils contribuent à une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques, et à l'identification de biomarqueurs diagnostiques. Ces recherches se poursuivent au sein de notre équipe afin de consolider ces résultats et d'explorer de nouvelles problématiques en pathologie neurovasculaire.