Soutenance de thèse de CHUNG SHING Teraraina Flavie
Titre de thèse
Remodelage neural dans le cancer du pancréas : régulation de l'innervation sensorielle et cholinergique
Neural remodeling in pancreatic cancer: regulation of sensory and cholinergic innervation
Résumé de la thèse
L'adénocarcinome canalaire pancréatique (ADKP) est caractérisé par une hyperinnervation tumorale qui contribue à la progression de la maladie. Les mécanismes gouvernant ce remodelage neural restent cependant incompris. Cette thèse s'inscrit dans le champ de la cancer neuroscience et aborde deux dimensions distinctes des interactions neuro-tumorales dans le PDAC : la régulation moléculaire de l'innervation sensorielle nociceptive, et le remodelage de l'innervation cholinergique au cours de la progression tumorale.
Une approche combinant microfluidique bicompartimentalisée et analyse omique a permis d'identifier GDF15 (Growth Differentiation Factor 15) et DKK1 (Dickkopf-1) comme facteurs tumoraux modulant la croissance axonale des nocicepteurs. GDF15 exerce un effet pro-innervant via un mécanisme indépendant de RET, conservé entre rongeur et humain, tandis que DKK1 agit via son domaine CRD2. Dans des cellules dérivées de patients, GDF15 est associé à des sous-types tumoraux agressifs et DKK1 à la résistance à la chimiothérapie, suggérant une pertinence translationnelle.
L'innervation cholinergique, extrinsèque et intrinsèque, a été caractérisée par clarification tissulaire et imagerie 3D dans des modèles murins génétiques de PDAC. L'innervation extrinsèque se remodèle spatialement au cours de la progression tumorale, avec une densification axonale au niveau des néoplasies intraépithéliales et des régions péri-tumorales. En parallèle, les neurones intrapancréatiques (IPNs) sont sélectivement perdus, indépendamment de l'hyperinnervation extrinsèque. L'axe GDNF-IPNs contribue fonctionnellement à la progression tumorale, comme en témoigne le bénéfice de survie conféré par la délétion conditionnelle de Gdnf dans un modèle de PDAC.
Ces travaux précisent le paysage des interactions neuro-tumorales dans le PDAC en distinguant les composantes sensorielle et cholinergique du remodelage neural, et identifient de nouveaux acteurs moléculaires susceptibles d'être ciblés à des fins thérapeutiques.
Thesis resume
Pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) is characterized by tumor hyperinnervation, a hallmark feature that actively contributes to disease progression. Yet the molecular mechanisms governing this neural remodeling remain poorly understood. This thesis lies at the intersection of cancer neuroscience and tumor biology, and addresses two distinct dimensions of neuro-tumor interactions in PDAC: the molecular regulation of nociceptive sensory innervation, and the remodeling of cholinergic innervation during tumor progression.
Using a combination of bicompartmentalized microfluidics and multi-omic analysis, we identified GDF15 (Growth Differentiation Factor 15) and DKK1 (Dickkopf-1) as tumor-derived factors modulating nociceptor axonal growth. GDF15 exerts a pro-innervating effect through a RET-independent mechanism conserved across rodent and human models, while DKK1 acts via its CRD2 domain. In patient-derived cell lines, GDF15 expression is associated with aggressive tumor subtypes and DKK1 with chemotherapy resistance, highlighting the translational relevance of these findings.
Cholinergic innervation, both extrinsic and intrinsic, was characterized through tissue clearing and 3D imaging in genetic mouse models of PDAC. Extrinsic innervation undergoes spatial remodeling throughout tumor progression, with increased axonal density at intraepithelial neoplasia and peri-tumoral regions. Concurrently, intrapancreatic neurons (IPNs) are selectively lost, independently of extrinsic hyperinnervation. The GDNF-IPN axis functionally contributes to tumor progression, as evidenced by the survival benefit conferred by conditional deletion of Gdnf in a PDAC mouse model.
Collectively, this work refines our understanding of neuro-tumor interactions in PDAC by distinguishing the sensory and cholinergic components of neural remodeling, and identifies novel molecular targets with potential therapeutic relevance.