Soutenance de thèse de ISSERTINE Margot
Titre de thèse
Prévention du déconditionnement musculaire dans le domaine clinique et spatial : préconditionnement, exercices multimodaux et supplémentations
Prevention strategies of muscle deconditioning in clinical and space environments: preconditioning, multimodal exercise, and nutritional supplementation
Résumé de la thèse
La réduction d'activité et des contraintes mécaniques, observée par exemple chez les astronautes lors des vols spatiaux, chez des sujets alités cliniquement ou encore chez des sportifs lors de l'immobilisation d'une articulation, constitue un modèle pertinent pour l'étude du déconditionnement musculosquelettique. Ce phénomène se caractérise principalement par une atrophie musculaire rapide, une perte de force, une altération des propriétés contractiles et métaboliques, des transitions phénotypiques des fibres vers des profils plus glycolytiques, ainsi qu'une désorganisation de la matrice extracellulaire. À l'échelle cellulaire, ces désadaptations se traduisent principalement par un déséquilibre du turnover protéique, une activation des voies protéolytiques (ubiquitine-protéasome, autophagie), des altérations mitochondriales et des modifications des signaux mécano-sensibles.
Cette thèse s'appuie sur deux projets expérimentaux précliniques complémentaires, NEBULA et LUNAR, utilisant des modèles murins de décharge des membres postérieurs (hindlimb unloading, HU) et de remise en charge partielle (partial weight bearing, PWB). L'objectif principal était d'évaluer l'efficacité de stratégies de contre-mesures combinant exercices physiques multimodaux (aérobie et résistance) et supplémentation nutritionnelle, ainsi que l'impact d'une période de préconditionnement avant une exposition à l'hypoactivité.
Nos résultats reportent que le préconditionnement par un entraînement concurrent à haute intensité entraine une amélioration significative de l'état physiologique basal, caractérisée par une augmentation des performances physiques, de la capacité oxydative et des propriétés structurales musculaires. Cette "réserve physiologique" accrue permet de retarder l'apparition des altérations induites par l'hypoactivité. En particulier, les performances musculaires sont largement préservées, les transitions vers des fibres de type rapide sont atténuées, et certaines modifications de la matrice extracellulaire, notamment l'accumulation de collagène, sont limitées. Toutefois, malgré cet effet protecteur initial, le déconditionnement musculaire n'est pas totalement prévenu lors d'expositions prolongées à la diminution des contraintes mécaniques.
Les approches multimodales développées dans la seconde partie du projet NEBULA confirment l'intérêt de combiner stimulation mécanique et supplémentation nutritionnelle pour moduler les voies de signalisations impliquées dans l'homéostasie musculaire. Les effets observés suggèrent une action intégrée sur plusieurs systèmes, incluant le métabolisme énergétique, la signalisation redox et les voies de dégradation protéique, plutôt qu'une activation soutenue de voies anaboliques spécifiques.
Par ailleurs, le projet LUNAR met en évidence que les environnements de gravité partielle (gravité lunaire) induisent des réponses physiologiques spécifiques, distinctes de la microgravité et de la gravité terrestre. Ces résultats suggèrent l'existence de seuils de charge mécanique différenciés pour le maintien de la masse musculaire, des propriétés contractiles et du phénotype des fibres.
Dans leur ensemble, ces travaux montrent que les contre-mesures agissent principalement en modifiant la cinétique du déconditionnement plutôt qu'en limitant totalement la fragilisation, avec tout de même une capacité à préserver les performances fonctionnelles. Le concept de "réserve physiologique" apparaît ainsi comme un déterminant central de la résilience face à l'hypoactivité. Ces résultats ouvrent des perspectives pour le développement de stratégies intégrées visant à préserver la fonction musculaire dans des contextes variés, allant de l'exploration spatiale aux applications cliniques, ainsi que dans le contexte des sciences du sport.
Thesis resume
Mechanical unloading, as encountered for example by astronauts during spaceflight, by subjects during clinical prolonged bed rest or following a joint immobilization, provides a relevant model for investigating musculoskeletal deconditioning. This process is characterized mainly by a rapid muscle atrophy, a decrease of strength, alterations in contractile and metabolic properties, fiber-type transitions toward more glycolytic phenotypes, and extracellular matrix remodeling. At the cellular level, these maladaptation involve mainly an imbalance in protein turnover, activation of proteolytic pathways such as the ubiquitin-proteasome system and autophagy, mitochondrial dysfunction, and altered mechanosensitive signaling.
This thesis is based on two complementary experimental preclinic projects, NEBULA and LUNAR, using rodent models of hindlimb unloading (HU) and partial weight bearing (PWB). The main objective was to evaluate the efficacy of multimodal countermeasure strategies combining physical exercise (aerobic and resistance training) with nutritional supplementation (ergothioneine, beta-hydroxy-beta-methyl butyrate, nacre powder), as well as the impact of a preconditioning period prior to unloading exposure.
The results demonstrate that high-intensity concurrent training performed prior to unloading significantly improves baseline physiological status, as reflected by enhanced functional performance, oxidative capacity, and muscle structural properties. This increased physiological reserve delays the onset of unloading-induced alterations. Notably, muscle performance is largely preserved, fiber-type transitions toward faster phenotypes are attenuated, and extracellular matrix remodeling, including collagen accumulation, is partially limited. However, despite this early protective effect, muscle deconditioning is not completely prevented during prolonged unloading on parameters such as muscle atrophy.
The multimodal strategies implemented in the second part of the NEBULA project further support the benefit of combining mechanical stimuli and nutritional supplementation to modulate pathways involved in muscle homeostasis. The observed effects suggest a coordinated action across multiple systems, including energy metabolism, redox balance, and proteolytic pathways, rather than sustained activation of specific anabolic signaling pathways.
In addition, the Partial Weight Bearing model (PWB) used during the LUNAR study highlights that partial gravity (lunar gravity) environments induce distinct physiological responses compared to both microgravity and Earth gravity. These findings suggest the existence of specific mechanical loading thresholds required to maintain muscle mass, contractile properties, and fiber-type composition.
Overall, these results indicate that the countermeasures primarily act by modifying the kinetics of deconditioning rather than fully preventing it, still with a preservation of functional performances. The concept of "physiological reserve" therefore emerges as a key determinant of resilience to unloading. These findings provide a framework for the development of integrated strategies aimed at preserving muscle function across a wide range of contexts, from space exploration to clinical and sport sciences applications.